Une nouvelle étude a montré que la thérapie génique pourrait être en mesure de prévenir ou d’inverser de nombreux effets délétères du syndrome de Pitt-Hopkins.
De nouvelles recherches menées par le laboratoire de Ben Philpot, Ph.D., du Centre des neurosciences de l’UNC, montrent que le rétablissement de l’activité génique perdue prévient de nombreux signes de la maladie dans un modèle animal du syndrome de Pitt-Hopkins, une maladie neurodéveloppementale rare et monogénique.
Le syndrome de Pitt-Hopkins est une maladie génétique rare causée par une mutation du gène TCF4 sur le chromosome 18. Le syndrome de Pitt-Hopkins se caractérise par un retard de développement, des problèmes respiratoires potentiels tels qu’une hyperventilation épisodique et/ou une rétention de la respiration pendant l’éveil, des crises d’épilepsie récurrentes, des difficultés gastro-intestinales, un manque de parole et des traits faciaux distinctifs. Les enfants diagnostiqués avec le syndrome de Pitt-Hopkins ont souvent une attitude heureuse et vive, avec des sourires et des rires fréquents.
La prévalence du syndrome de Pitt-Hopkins dans la population générale n’est pas claire. Cependant, certaines estimations situent la fréquence du syndrome de Pitt-Hopkins entre 1 sur 34 000 et 1 sur 41 000. Le trouble affecte aussi bien les hommes que les femmes et n’est pas limité à un seul groupe ethnique.
Le syndrome de Pitt-Hopkins est classé parmi les troubles du spectre autistique et certaines personnes atteintes ont reçu un diagnostic d’autisme, de caractéristiques autistiques “atypiques” et/ou de dysfonctionnement de l’intégration sensorielle. De nombreux chercheurs pensent que le traitement du syndrome de Pitt Hopkins conduira à des traitements pour des troubles similaires, en raison de son lien génétique avec l’autisme et d’autres pathologies.
Pour la première fois, des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Caroline du Nord ont montré que la thérapie génique postnatale pouvait prévenir ou inverser un grand nombre des effets négatifs du syndrome de Pitt-Hopkins, une maladie génétique rare. Un retard de développement grave, une déficience intellectuelle, des anomalies respiratoires et de mouvement, de l’anxiété, de l’épilepsie et des anomalies faciales modérées mais distinctives sont autant de symptômes de ce trouble du spectre autistique.
Les scientifiques, qui ont publié leurs résultats dans le journal eLifeont créé une technique expérimentale de thérapie génique pour rétablir la fonction normale du gène déficient chez les personnes atteintes du syndrome de Pitt-Hopkins. Le médicament a empêché l’apparition d’indicateurs de la maladie, tels qu’un comportement anxieux, des troubles de la mémoire et des modèles d’expression génique anormaux dans les cellules cérébrales touchées chez des souris nouveau-nées qui auraient autrement modélisé le syndrome.
“Cette première démonstration de principe suggère que la restauration des niveaux normaux du gène du syndrome de Pitt-Hopkins est une thérapie viable pour le syndrome de Pitt-Hopkins, qui n’a pas de traitement spécifique”, a déclaré l’auteur principal Ben Philpot, Ph.D., professeur distingué Kenan de biologie cellulaire et de physiologie à la faculté de médecine de l’UNC et directeur associé du centre des neurosciences de l’UNC.
Image d’une coupe de cerveau : protéine Cre (verte) délivrée aux cellules en tant que thérapie génique via AAV. Crédit : Laboratoire Philpot (École de médecine de l’UNC)
La plupart des gènes sont hérités par paires, une copie de la mère et une du père. Le syndrome de Pitt-Hopkins survient chez un enfant lorsqu’une copie du gène TCF4 est manquante ou mutée, entraînant un niveau insuffisant de protéine TCF4. Généralement, cette délétion ou mutation se produit spontanément dans l’ovule ou le spermatozoïde parental avant la conception, ou dans les premiers stades de la vie embryonnaire après la conception.
Seuls quelque 500 cas de ce syndrome ont été signalés dans le monde depuis sa première description par des chercheurs australiens en 1978. Mais personne ne connaît la véritable prévalence du syndrome ; certaines estimations suggèrent qu’il pourrait y avoir plus de 10 000 cas rien qu’aux États-Unis.
Comme le TCF4 est un gène “facteur de transcription”, un interrupteur principal qui contrôle les activités d’au moins des centaines d’autres gènes, sa perturbation dès le début du développement entraîne de nombreuses anomalies du développement. En principe, la meilleure stratégie thérapeutique consiste à prévenir ces anomalies en rétablissant l’expression normale de TCF4 le plus tôt possible, mais elle n’a pas encore été testée.
L’équipe de Philpot, dirigée par le premier auteur Hyojin (Sally) Kim, Ph.D., un étudiant diplômé du laboratoire de Philpot pendant l’étude, a développé un modèle de souris du syndrome de Pitt-Hopkins dans lequel le niveau de la version murine de TCF4 pouvait être réduit de moitié de manière fiable. Ce modèle de souris présentait de nombreux signes typiques de la maladie. Le rétablissement de la pleine activité du gène dès le début de la vie embryonnaire a permis de prévenir complètement ces signes. Les chercheurs ont également constaté, lors de ces premières expériences, que l’activité du gène devait être rétablie dans pratiquement tous les modèles de souris.types de neurones pour prévenir l’apparition des signes de Pitt-Hopkins.
Ensuite, les chercheurs ont mis en place une expérience de preuve de concept modélisant une stratégie de thérapie génique du monde réel. Chez des souris modifiées chez lesquelles environ la moitié de l’expression de la version murine de Tcf4 était désactivée, les chercheurs ont utilisé une enzyme délivrée par un virus pour réactiver l’expression manquante dans les neurones, juste après la naissance des souris. Les analyses des cerveaux ont montré cette restauration de l’activité au cours des semaines suivantes.
Même si les souris traitées avaient un cerveau et un corps modérément plus petits que ceux des souris normales, elles n’ont pas développé beaucoup de comportements anormaux observés chez les souris non traitées du modèle Pitt-Hopkins. L’exception était le comportement inné de construction de nids, pour lequel les souris traitées semblaient anormales au début, bien que leurs capacités soient revenues à la normale en quelques semaines.
Le traitement a inversé, du moins en partie, deux autres anomalies observées chez les souris non traitées : l’altération des niveaux des gènes régulés par TCF4 et l’altération des schémas d’activité neuronale mesurée par des enregistrements électroencéphalographiques (EEG).
“Ces résultats permettent d’espérer qu’une future thérapie génique apportera des avantages significatifs aux personnes atteintes du syndrome de Pitt-Hopkins, même si elle est administrée après la naissance ; elle ne nécessitera pas de diagnostic et de traitement in utero”, a déclaré Kim.
Philpot et son laboratoire prévoient maintenant d’explorer l’efficacité de leur stratégie lorsqu’elle est appliquée à des souris Pitt-Hopkins à des stades ultérieurs de leur vie. Ils prévoient également de mettre au point une thérapie génique expérimentale dans laquelle le gène humain TCF4 lui-même sera transmis par un virus à un modèle de souris Pitt-Hopkins – une thérapie qui pourrait finalement être testée chez les enfants atteints du syndrome de Pitt-Hopkins.
“Nous allons travailler sur une thérapie génique, mais nos résultats suggèrent qu’il existe d’autres approches de restauration du TCF4 qui pourraient fonctionner, y compris des traitements qui stimulent l’activité de la bonne copie restante du TCF4”, a déclaré Philpot.
Cette recherche a été soutenue par la bourse Ann D. Bornstein de la Fondation de recherche Pitt-Hopkins, l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (R01NS114086), le Conseil de recherche estonien et le Centre des maladies orphelines de l’École de médecine Perelman de l’Université de Pennsylvanie (MDBR-21-105-Pitt Hopkins).
Référence : “Rescue of behavioral and electrophysiological phenotypes in a Pitt-Hopkins syndrome mouse model by genetic restoration of Tcf4 expression” par Hyojin Kim, Eric B Gao, Adam Draper, Noah C Berens, Hanna Vihma, Xinyuan Zhang, Alexandra Higashi-Howard, Kimberly D Ritola, Jeremy M Simon, Andrew J Kennedy et Benjamin D Philpot, 10 mai 2022, eLife.
DOI : 10.7554/eLife.72290
