Cellules cancéreuses du côlon humain. Crédit : Annie Cavanagh
Un nouveau médicament s’est révélé prometteur pour ralentir la repousse des tumeurs chez certains patients atteints de cancer de l’intestin, selon les nouvelles découvertes d’un essai majeur mené par des chercheurs de l’UCL en collaboration avec les universités d’Oxford, de Leeds et de Cardiff.
Les résultats de l’essai FOCUS4-C, financé par Cancer Research UK, le programme EME – un partenariat MRC/NIHR – et AstraZeneca, ont été présentés à la Société européenne d’oncologie médicale et publiés dans le Journal d’oncologie clinique. L’essai a cherché à savoir si un médicament appelé adavosertib, pris sous forme de pilule quotidienne, pouvait retarder la repousse tumorale chez les patients atteints d’un sous-type agressif de cancer de l’intestin inopérable qui ont des options de traitement limitées.
En comparant 44 patients qui ont pris de l’adavosertib avec 25 patients qui n’en ont pas pris, les chercheurs ont découvert que le médicament retardait la croissance tumorale d’environ deux mois en moyenne et avait relativement peu d’effets secondaires. Le médicament a eu plus d’effet chez les 31 patients atteints de tumeurs du côté gauche/rectale, augmentant la survie globale, c’est-à-dire que les patients vivaient plus longtemps.
Les chercheurs avertissent qu’il s’agit de résultats précoces et que des essais plus importants sont nécessaires pour établir si le médicament améliore la survie par rapport au traitement standard. L’essai a testé l’adavosertib chez des patients qui étaient en pause de traitement après une chimiothérapie, mais le médicament pourrait potentiellement bénéficier aux patients atteints d’autres types de cancer de l’intestin ou en association avec des traitements standard dans d’autres lignes thérapeutiques.
Le sous-ensemble de patients ayant participé à l’essai présentait des tumeurs avec deux mutations communes, RAS et TP53, qui, selon l’hypothèse des chercheurs, rendraient les tumeurs plus sensibles aux effets du médicament. Environ un tiers de tous les patients atteints de cancer colorectal ont des tumeurs avec ces deux mutations.
Le cancer de l’intestin est le quatrième cancer le plus fréquent au Royaume-Uni et le deuxième cancer le plus meurtrier. Plus de 42 000 personnes reçoivent un diagnostic de cancer de l’intestin chaque année au Royaume-Uni.
L’auteur principal, le Dr Jenny Seligmann, de l’Université de Leeds, a déclaré : « Ces résultats montrent des signes prometteurs qu’adavosertib peut être efficace pour retarder la repousse du cancer de l’intestin chez certains patients et est bien toléré. Les résultats sont particulièrement encourageants car le sous-ensemble de patients impliqués représente un tiers de tous les patients atteints de cancer de l’intestin et, alors que d’autres patients ont des traitements développés spécifiquement pour leurs types de tumeurs, ce groupe a actuellement des options de traitement très limitées.
Les résultats proviennent d’une partie d’un grand essai collaboratif au Royaume-Uni appelé FOCUS4, qui visait à étudier les meilleurs moyens d’aider les personnes atteintes d’un cancer de l’intestin inopérable qui ont déjà reçu une chimiothérapie.
Plus de 1 400 personnes atteintes d’un cancer de l’intestin ont participé au programme d’essai FOCUS4. Des échantillons de sang et des tumeurs ont été analysés et certaines des personnes inscrites ont participé à des essais contrôlés randomisés supplémentaires qui ont testé de nouveaux médicaments chez des personnes dont le cancer présentait des modifications chimiques particulières suggérant que ces médicaments pourraient être efficaces.
La co-auteure, la professeure Louise Brown (MRC Clinical Trials Unit à l’UCL), responsable statistique de l’essai FOCUS4, a déclaré : « Notre essai à l’échelle du Royaume-Uni est le premier au monde à étudier des traitements potentiels pour le cancer composition chimique de leurs tumeurs. Cela nous a permis de tester un certain nombre de nouvelles approches en même temps, ce qui est un moyen plus efficace de tester les traitements. Les résultats du bras advosertib de l’essai sont potentiellement importants et représentent une lueur d’espoir pour les patients de ce groupe.
L’adavosertib tue les cellules cancéreuses en inhibant WEE1, une protéine qui aide à réguler le processus de division cellulaire dans la tumeur en veillant à ce que tout ADN les dommages sont réparés avant que les cellules ne se divisent.
Les chercheurs pensaient que les tumeurs portant les mutations RAS et TP53 seraient particulièrement sensibles à cette forme d’attaque, car ces mutations ont déjà mis le processus de réplication cellulaire sous tension.
L’enquêteur en chef de FOCUS4, le professeur Tim Maughan, du Université d’Oxford, a déclaré : « Les inhibiteurs de WEE1 ciblent le processus de réparation de l’ADN dans les cellules tumorales. Une stratégie similaire est utilisée pour traiter certains cancers de l’ovaire et du sein avec des médicaments appelés inhibiteurs de PARP. Cependant, c’est la première fois que cette stratégie est utilisée avec succès pour traiter le cancer de l’intestin.
Les effets secondaires du médicament comprenaient la fatigue, la diarrhée, la neutropénie (impliquant de faibles niveaux de globules blancs appelés neutrophiles) et les nausées, mais aucun de ces effets n’est survenu chez plus de 11 % des patients.
Une deuxième nouvelle étude d’une partie distincte de l’essai FOCUS4 appelée FOCUS4-N, également publiée dans le Journal d’oncologie clinique, a examiné les résultats chez les patients qui ont interrompu complètement le traitement après une chimiothérapie, en les comparant aux résultats chez ceux qui ont poursuivi la chimiothérapie en utilisant un comprimé plus simple appelé capécitabine.
Les chercheurs ont découvert que, parmi ceux qui ont eu une pause complète, le cancer a commencé à se développer un peu plus tôt que chez ceux qui recevaient un traitement d’entretien continu, mais que le traitement d’entretien n’a pas entraîné d’augmentation de la durée de vie des personnes.
L’auteur principal, le professeur Richard Adams, de l’Université de Cardiff, a déclaré: «Les résultats aideront à éclairer les discussions entre les patients et les cliniciens sur les options de traitement à la fin des quatre mois de thérapie, c’est-à-dire s’il faut rester sous chimiothérapie orale à long terme ou avoir une rupture complète du traitement – donnant aux patients un meilleur contrôle de la gestion de leur cancer.
Michelle Mitchell, directrice générale de Cancer Research UK, a déclaré : « Bien que cet essai ait été mis en place pour explorer un nouveau médicament qui pourrait aider à retarder le retour du cancer de l’intestin chez les patients en pause de chimiothérapie, il a ouvert la possibilité qu’adavosertib puisse également être utilisé. chez les patients atteints d’un cancer de l’intestin qui ont des options de traitement limitées.
« De nouveaux traitements pour ce groupe de personnes ont le potentiel de changer la vie et nous sommes impatients de voir la prochaine étape de cette recherche. »
Le professeur Nick Lemoine, directeur médical du NIHR Clinical Research Network, a déclaré : « Définir les principaux changements moléculaires à l’origine du cancer d’un individu particulier permettra au bon patient de recevoir le bon médicament au bon moment. Les premiers résultats de cet essai pour les patients atteints de cancer de l’intestin suggèrent que la détection de changements dans deux gènes pourrait permettre la sélection d’un traitement actif avec un médicament bien toléré administré par voie orale. Des essais cliniques tels que FOCUS4 permettent de tester plusieurs médicaments dans des bras parallèles de l’étude, accélérant le temps de construire des preuves convaincantes de leur utilisation dans la pratique de routine du NHS à l’avenir. »
Référence : « L’inhibition de WEE1 est efficace dans le cancer colorectal métastatique TP53 et RAS-mutant : un essai randomisé (FOCUS4-C) comparant Adavosertib (AZD1775) avec une surveillance active » par Jenny F. Seligmann, MD ; David J. Fisher, M.Sc. ; Louise C. Brown, Ph.D. ; Richard A. Adams, MD, MBBS; Janet Graham, PhD, MBChB; Philip Quirke, Ph.D. ; Susan D. Richman, Ph.D. ; Rachel Butler, PhD; Enric Domingo, PhD; Andrew Blake, M.Sc. ; Emma Yates, M.Sc. ; Michael Braun, PhD, MBChB; Fiona Collinson, MD; Rob Jones, Ph.D. ; Ewan Brown, Ph.D. ; Emma de Winton, MBBS; Timothy C. Humphrey, docteur en philosophie; Mahesh Parmar, PhD; Richard Kaplan, MD, PhD; Richard H. Wilson, Ph.D. ; Matthew Seymour, MD; et Timothy S. Maughan, MD au nom des investigateurs de l’essai FOCUS4, 18 septembre 2021, Journal d’oncologie clinique.
DOI : 10.1200/JCO.21.01435
L’essai FOCUS4 est financé par le programme EME – un partenariat MRC/NIHR – et Cancer Research UK et est dirigé par l’unité d’essais cliniques MRC de l’UCL en collaboration avec l’Université d’Oxford, l’Université de Leeds et l’Université de Cardiff.
