Rendu du cerveau/des neurones en train de fonctionner. Crédit : NIH
Tim Cope et Nick Housley dévoilent les voies neuronales à l’origine des effets secondaires sensoriels et moteurs complexes de la chimiothérapie.
Une incapacité grave et persistante compromet souvent les avantages du traitement du cancer, qui permet de sauver des vies. La douleur et la fatigue – ainsi que les troubles sensoriels, moteurs et cognitifs – sont les principaux effets secondaires des agents à base de platine utilisés dans le monde entier pour les traitements de chimiothérapie.
Une nouvelle étude menée par des chercheurs de Georgia Tech dans le laboratoire de Timothy C. Cope a trouvé une nouvelle voie pour comprendre pourquoi ces conditions débilitantes se produisent chez les patients atteints de cancer et pourquoi les scientifiques devraient se concentrer sur tous les processus neuronaux possibles qui transmettent les problèmes sensoriels ou moteurs au cerveau d’un patient – y compris le système nerveux central – et pas seulement sur la “dégénérescence périphérique des neurones sensoriels” qui se produit loin du centre du corps.
Les nouvelles conclusions “Mécanismes du circuit neuronal de l’incapacité sensorimotrice dans le traitement du cancer” sont publiées dans le Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). et pourraient avoir un impact sur le développement de traitements efficaces qui ne sont pas encore disponibles pour restaurer les capacités normales d’un patient à recevoir et traiter les entrées sensorielles dans le cadre du traitement post-cancer, en particulier.
Stephen N. (Nick) Housley, chercheur postdoctoral à l’école des sciences biologiques, au centre de recherche intégrée sur le cancer et à l’institut Parker H. Petit pour la bioingénierie et les biosciences de Georgia Tech, est l’auteur principal de l’étude. Parmi les co-auteurs figurent Paul Nardelli, chercheur, et Travis Rotterman, boursier postdoctoral (tous deux de l’école des sciences biologiques), ainsi que Timothy Cope, qui est professeur avec des nominations conjointes à l’école des sciences biologiques de Georgia Tech et au département Coulter d’ingénierie biomédicale de l’université Emory et de Georgia Tech.
Conséquences neurologiques
“Il ne fait aucun doute que la chimiothérapie influence négativement le système nerveux périphérique, qui est souvent considéré comme le principal responsable des troubles neurologiques pendant le traitement du cancer”, partage Housley. Cependant, dit-il, pour que le système nerveux fonctionne normalement, les systèmes nerveux périphérique et central doivent coopérer.
“Cela se produit par la communication synaptique entre les neurones. Grâce à une série élégante d’études, nous montrons que ces centres de communication du système nerveux central sont également vulnérables aux effets néfastes du traitement du cancer”, partage Housley, ajoutant que ces résultats obligent à “reconnaître les nombreux endroits du système nerveux que nous devons traiter si nous voulons un jour remédier aux conséquences neurologiques du traitement du cancer – parce que la correction d’un seul d’entre eux peut ne pas suffire à améliorer la fonction humaine et la qualité de vie”.
“Ces handicaps restent cliniquement non atténués et empiriquement inexpliqués car la recherche se concentre sur la dégénérescence périphérique des neurones sensoriels”, explique l’équipe de recherche dans l’étude, “tout en sous-estimant l’implication possible de processus neuronaux au sein du système nerveux central. Les résultats actuels démontrent des défauts fonctionnels dans les propriétés fondamentales du traitement de l’information localisés dans le système nerveux central”, concluant que “les handicaps sensorimoteurs durables et peut-être d’autres handicaps induits par le traitement du cancer résultent de défauts neuronaux indépendants combinés dans les systèmes nerveux périphériques et centraux”.
Handicaps sensori-moteurs et “cOIN”.
L’équipe de recherche note que les survivants du cancer “classent les handicaps sensorimoteurs parmi les conséquences à long terme les plus pénibles de la chimiothérapie. Les troubles de la marche, de l’équilibre et des mouvements habiles sont généralement attribués aux lésions chimiotoxiques des neurones sensoriels périphériques sans tenir compte du rôle déterminant joué par les circuits neuronaux qui traduisent les informations sensorielles en mouvements”, ajoutant que cette omission “empêche une compréhension suffisante et mécaniste et contribue à l’absence de traitement efficace pour inverser le handicap induit par la chimiothérapie”.
Cope explique que l’équipe a résolu cette omission “en utilisant une combinaison d’électrophysiologie, de comportement et de modélisation pour étudier le fonctionnement d’un circuit sensorimoteur spinal in vivo” dans un modèle de rongeur de “neuropathie chronique induite par l’oxaliplatine (chimiothérapie) : cOIN”.
Des événements séquentiels clés ont été étudiés dans l’encodage des informations “propriosensorielles” (pensez à la kinesthésie : la capacité du corps à percevoir son emplacement,mouvements, et actions) et sa traduction en circuit dans les potentiels synaptiques produits dans les motoneurones.
Chez les rats “cOIN”, l’équipe a noté que de multiples classes de neurones propriosensoriels exprimaient un tir défectueux qui réduisait la représentation sensorielle précise des réponses mécaniques des muscles à l’étirement, ajoutant que précision “s’est dégradée davantage lors de la traduction des signaux propriosensoriels en potentiels synaptiques en raison de mécanismes défectueux résidant à l’intérieur de la moelle épinière.”
Expression conjointe, défauts indépendants
“Ces défauts séquentiels, périphériques et centraux se sont combinés pour entraîner le circuit sensorimoteur dans un effondrement fonctionnel qui a été conséquent pour prédire les erreurs significatives dans les comportements de mouvement guidés par la proprio-sensorialité démontrées ici dans notre modèle de rat et rapportées pour les personnes atteintes de cOIN “, rapportent Cope et Housley. “Nous concluons que l’incapacité sensorimotrice induite par le traitement du cancer résulte de l’expression conjointe de défauts indépendants survenant à la fois dans les éléments périphériques et centraux des circuits sensorimoteurs.”
“Ces résultats ont un large impact sur le domaine scientifique et sur la gestion clinique des conséquences neurologiques du traitement du cancer”, déclare Housley. “En tant que clinicien et scientifique, je peux envisager le besoin urgent de développer conjointement des tests cliniques quantitatifs ayant la capacité d’identifier quelles parties du système nerveux d’un patient sont impactées par son traitement contre le cancer.”
Housley affirme également que la capacité de surveiller la fonction neuronale sur différents sites au cours du traitement “fournira un biomarqueur sur lequel nous pourrons optimiser le traitement – par exemple, maximiser les effets anti-néoplasiques tout en minimisant les effets indésirables”, ajoutant qu’à mesure que nous nous dirigeons vers la prochaine génération de traitements anticancéreux, “les tests cliniques qui peuvent surveiller objectivement des aspects spécifiques du système nerveux seront exceptionnellement importants pour vérifier la présence d’un effet hors cible”.
Référence : “Neural circuit mechanisms of sensorimotor disability in cancer treatment” par Stephen N. Housley, Paul Nardelli, Travis M. Rotterman et Timothy C. Cope, 15 décembre 2021,Actes de l’Académie nationale des sciences.
DOI : 10.1073/pnas.2100428118
Ce travail est soutenu par les subventions NIH R01CA221363 et R01HD090642 et par la Northside Hospital Foundation, Inc.
Les chercheurs remercient Marc Binder (Département de physiologie & ; Biophysique à Université de Washington) et Todd Streelman (School of Biological Sciences at Georgia Tech) pour leurs discussions et commentaires utiles sur une version préliminaire du manuscrit. L’auteur principal, M. Housley, est également directeur scientifique de Motus Nova, une entreprise de robotique et de technologie médicale.
