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Une étude montre que l’association de l’IL-6 et du blocage des points de contrôle immunitaires réduit la toxicité tout en préservant la réponse immunitaire antitumorale.
Les chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas ont mis au point une technique unique pour réduire les effets secondaires liés au traitement d’immunothérapie en ciblant la cytokine interleukine-6 (IL-6). L’étude, publiée dans Cancer Cell le 9 mai 2022, établit une preuve de concept pour la combinaison du blocage des points de contrôle immunitaires avec les bloqueurs de cytokines pour supprimer sélectivement les réponses inflammatoires auto-immunes.
Si l’immunothérapie combinée avec des agents anti-PD-1 et anti-CTLA-4 a révolutionné le traitement de plusieurs types de cancer, elle présente également des taux de toxicité élevés, qui peuvent affecter la qualité de vie et conduire à l’arrêt du traitement. Souvent, les patients dont le cancer répond à une immunothérapie combinée présentent également des effets secondaires de haut niveau. L’entérocolite liée à l’immunité (irEC), une affection intestinale inflammatoire, est la complication grave la plus courante.
“Nous devons surmonter la toxicité immunitaire, avant tout, pour soutenir les patients et réduire leur fardeau de symptômes”, a déclaré l’auteur principal Adi Diab, M.D., professeur associé d’oncologie médicale du mélanome. “Ensuite, nous savons qu’il existe des mécanismes de résistance multiples et non superposables dans le microenvironnement tumoral. Afin de construire un régime d’immunothérapie multi-agent efficace, nous devons surmonter la barrière de la toxicité liée au système immunitaire afin que les patients puissent continuer à recevoir le traitement optimal.”
L’étude translationnelle a analysé les tissus des patients, les modèles précliniques et les données rétrospectives pour déterminer comment la voie des cellules T auxiliaires 17 (Th17) IL-6 contribue à la toxicité et peut être inhibée pour séparer la réponse auto-immune inflammatoire de la réponse immunitaire antitumorale.
Adi Diab, M.D., professeur associé d’oncologie médicale du mélanome et auteur principal de l’étude. Crédit : Université du Texas MD Anderson
Des études précliniques révèlent l’immunobiologie des effets indésirables liés au système immunitaire
Dans des modèles précliniques, l’IL-6 a été liée à la résistance à l’immunothérapie, bien que le mécanisme n’ait pas été compris. L’IL-6 est également liée à un certain nombre de maladies auto-immunes, et les bloqueurs d’IL-6 sont approuvés pour le traitement des troubles rhumatologiques et d’autres maladies auto-immunes.
Le profilage immunitaire complet d’échantillons appariés de tissu irEC et de tissu normal de patients traités par blocage des points de contrôle immunitaires (12 patients dans la cohorte d’observation et 11 patients dans la cohorte de validation) a révélé des signatures immunitaires distinctes dans le tissu enflammé (où l’IL-6 et le Th17 étaient régulés à la hausse) par rapport au tissu normal. De plus, la signature génétique IL-6 était augmentée chez les patients dont les tumeurs n’ont pas réagi à l’immunothérapie, mais ce changement n’était pas présent chez les répondeurs.
Sur la base de cette observation, les chercheurs ont ensuite utilisé plusieurs modèles précliniques pour évaluer l’effet d’un blocage de l’IL-6 sur l’auto-immunité et sur la réponse à la thérapie anti-CTLA-4. L’association d’un bloqueur de l’IL-6 et d’un inhibiteur de points de contrôle immunitaire a permis de réduire les symptômes de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) et d’améliorer le contrôle de la tumeur, ce qui indique que cette association pourrait supprimer la réponse inflammatoire et potentiellement renforcer l’immunité antitumorale.
Une cohorte observationnelle valide la stratégie IL-6, un essai clinique prospectif est en cours.
Pour vérifier les résultats, les chercheurs ont effectué une analyse rétrospective de 31 patients atteints de mélanome qui ont été traités par un blocage des points de contrôle immunitaire entre janvier 2004 et mars 2021 et qui ont également reçu un bloqueur de l’IL-6 pour traiter l’arthrite inflammatoire et d’autres effets secondaires liés au système immunitaire. Les patients de l’étude ont commencé à recevoir un traitement par IL-6 blockade une médiane de 3,7 mois après avoir ressenti des effets indésirables, et les chercheurs ont observé une réduction de 74 % des symptômes après une médiane de deux mois de traitement par IL-6 blockade.
Sur les 26 patients présentant une réponse tumorale évaluable avant (ou au début) du traitement par blocage de l’IL-6 et lors du suivi, le meilleur taux de réponse globale au blocage des points de contrôle immunitaires était de 57,7 % avant l’initiation du blocage de l’IL-6 et de 65,4 % après le traitement. Ces résultats cliniques confirment les conclusions précliniques, qui ont déterminé que le fait de cibler l’IL-6 peut atténuer les effets indésirables liés au système immunitaire sans compromettre l’efficacité de l’immunothérapie.
“Les bloqueurs de cytokines ont été bien établis pour bloquer l’auto-immunité. La nouveauté de cette étude est d’amener la cytokineL’étude a démontré que l’auto-immunité et l’immunité antitumorale ne sont pas nécessairement des réponses immunitaires qui se chevauchent, mais qu’elles peuvent être découplées au niveau des cytokines”, a déclaré Diab. “L’IL-6 n’est qu’une cytokine, mais ce travail offre une preuve de principe pour faire passer la science au niveau supérieur en ciblant plusieurs cytokines dans une approche à plusieurs niveaux.”
Sur la base de ces résultats, Diab dirige un essai clinique prospectif de phase II initié par un investigateur (NCT04940299) pour évaluer la sécurité et l’efficacité du blocage de l’IL-6 en combinaison avec une thérapie anti-PD-1 et anti-CTLA-4 dans plusieurs types de cancer différents.
Cette étude a été soutenue par le Wilkes Family Cancer Autoimmune Research Fund, avec un soutien de recherche supplémentaire de l’American Society of Clinical Oncology/Conquer Cancer Foundation, des National Institutes of Health/National Cancer Institute (P30 CA016672, P50CA221703) et du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (K01AI163412). Diab fait état d’un soutien à la recherche et d’honoraires de conseil auprès de Bristol Myers Squibb.
Référence : “Interleukin-6 blockade abrogates immunotherapy toxicity and promotes tumor immunity” par Yared Hailemichael, Daniel H. Johnson, Noha Abdel-Wahab, Wai Chin Foo, Salah-Eddine Bentebibel, May Daher, Cara Haymaker, Khalida Wani, Chantal Saberian, Dai Ogata, Sang T. Kim, Roza Nurieva, Alexander J. Lazar, Hamzah Abu-Sbeih, Faisal Fa’ak, Antony Mathew, Yinghong Wang, Adewunmi Falohun, Van Trinh, Chrystia Zobniw, Christine Spillson, Jared K. Burks, Muhammad Awiwi, Khaled Elsayes, Luisa Solis Soto, Brenda D. Melendez, Michael A. Davies, Jennifer Wargo, Jonathan Curry, Cassian Yee, Gregory Lizee, Shalini Singh, Padmanee Sharma, James P. Allison, Patrick Hwu, Suhendan Ekmekcioglu et Adi Diab, 9 mai 2022, Cellule de cancer.
DOI: 10.1016/j.ccell.2022.04.004
