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Une étude chez la souris confirme le lien entre la mécanothérapie et l’immunothérapie dans la régénération musculaire.
Le massage est utilisé pour traiter les muscles endoloris et blessés depuis plus de 3 000 ans, et aujourd’hui, de nombreux athlètes ne jurent que par les pistolets de massage pour réhabiliter leur corps. Mais à part le fait que les gens se sentent bien, ces « mécanothérapies » améliorent-elles réellement la guérison après une blessure grave ? Selon une nouvelle étude menée par des chercheurs du Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de Harvard et de la John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS), la réponse est « oui ».
En utilisant un système robotique conçu sur mesure pour fournir des forces de compression cohérentes et réglables aux muscles des jambes des souris, l’équipe a découvert que cette charge mécanique (ML) élimine rapidement les cellules immunitaires appelées neutrophiles des tissus musculaires gravement blessés. Ce processus a également éliminé les cytokines inflammatoires libérées par les neutrophiles des muscles, améliorant ainsi le processus de régénération des fibres musculaires. La recherche est publiée dans Science Médecine translationnelle.
« Beaucoup de gens ont essayé d’étudier les effets bénéfiques du massage et d’autres mécanothérapies sur le corps, mais jusqu’à présent, cela n’avait pas été fait de manière systématique et reproductible. Notre travail montre un lien très clair entre la stimulation mécanique et la fonction immunitaire. Cela promet de régénérer une grande variété de tissus, notamment les os, les tendons, les cheveux et la peau, et peut également être utilisé chez les patients atteints de maladies qui empêchent l’utilisation d’interventions médicamenteuses », a déclaré le premier auteur Bo Ri Seo, Ph.D. ., qui est boursier postdoctoral dans le laboratoire du membre principal du corps professoral Dave Mooney, Ph.D. à l’Institut Wyss et SEAS.
Un pistolet de massage plus méticuleux
Seo et ses coauteurs ont commencé à explorer les effets de la mécanothérapie sur les tissus blessés chez la souris il y a plusieurs années, et ont découvert qu’il a doublé le taux de régénération musculaire et de réduction des cicatrices tissulaires au cours de deux semaines. Enthousiasmée par l’idée que la stimulation mécanique à elle seule peut favoriser la régénération et améliorer la fonction musculaire, l’équipe a décidé de sonder plus en profondeur le fonctionnement exact de ce processus dans le corps et de déterminer quels paramètres maximiseraient la guérison.
Ils se sont associés à des experts en robotique douce du Harvard Biodesign Lab, dirigé par Conor Walsh, membre du corps professoral associé de Wyss, pour créer un petit appareil utilisant des capteurs et des actionneurs pour surveiller et contrôler la force appliquée au membre d’une souris. . « L’appareil que nous avons créé nous permet de contrôler avec précision des paramètres tels que la quantité et la fréquence de la force appliquée, permettant une approche beaucoup plus systématique de la compréhension de la cicatrisation des tissus qu’avec une approche manuelle », a déclaré le co-auteur Christopher Payne, Ph. D., ancien boursier postdoctoral au Wyss Institute et au Harvard Biodesign Lab, qui est maintenant ingénieur en robotique chez Viam, Inc.
Une fois l’appareil prêt, l’équipe a expérimenté l’application d’une force sur les muscles des jambes des souris via un embout en silicone souple et a utilisé des ultrasons pour voir ce qui est arrivé au tissu en réponse. Ils ont observé que les muscles subissaient une tension comprise entre 10 et 40 %, confirmant que les tissus subissaient une force mécanique. Ils ont également utilisé ces données d’imagerie par ultrasons pour développer et valider un modèle informatique qui pourrait prédire la quantité de tension tissulaire sous différentes forces de charge.
Ils ont ensuite appliqué une force constante et répétée aux muscles blessés pendant 14 jours. Alors que les muscles traités et non traités présentaient une réduction de la quantité de fibres musculaires endommagées, la réduction était plus prononcée et la section transversale des fibres était plus grande dans le muscle traité, indiquant que le traitement avait conduit à une plus grande réparation et récupération de la force. Plus la force appliquée pendant le traitement est importante, plus les muscles blessés sont devenus forts, confirmant que la mécanothérapie améliore la récupération musculaire après une blessure. Mais comment?
Éliminer les neutrophiles pour améliorer la régénération
Pour répondre à cette question, les scientifiques ont effectué une évaluation biologique détaillée, analysant un large éventail de facteurs liés à l’inflammation appelés cytokines et chimiokines dans les muscles non traités par rapport aux muscles traités. Un sous-ensemble de cytokines était considérablement plus faible dans les muscles traités après trois jours de mécanothérapie, et ces cytokines sont associées au mouvement des cellules immunitaires appelées neutrophiles, qui jouent de nombreux rôles dans le processus d’inflammation. Les muscles traités avaient également moins de neutrophiles dans leurs tissus que les muscles non traités, ce qui suggère que la réduction des cytokines qui les attirent avait causé la diminution de l’infiltration des neutrophiles.
L’équipe avait le pressentiment que la force appliquée au muscle par la mécanothérapie avait efficacement extrait les neutrophiles et les cytokines du tissu blessé. Ils ont confirmé cette théorie en injectant des molécules fluorescentes dans les muscles et en observant que le mouvement des molécules était plus important avec l’application de la force, soutenant l’idée que cela aidait à débusquer le tissu musculaire.
Pour déterminer quel effet les neutrophiles et leurs cytokines associées ont sur la régénération des fibres musculaires, les scientifiques ont réalisé in vitro études dans lesquelles ils ont cultivé des cellules progénitrices musculaires (MPC) dans un milieu dans lequel des neutrophiles avaient déjà été cultivés. Ils ont constaté que le nombre de MPC augmentait, mais que la vitesse à laquelle elles se différenciaient (développaient en d’autres types de cellules) diminuait, ce qui suggère que les facteurs sécrétés par les neutrophiles stimulent la croissance des cellules musculaires, mais que la présence prolongée de ces facteurs nuit à la production de nouveaux fibre musculaire.
« Les neutrophiles sont connus pour tuer et éliminer les agents pathogènes et les tissus endommagés, mais dans cette étude, nous avons identifié leurs impacts directs sur les comportements des cellules progénitrices musculaires », a déclaré la co-secondaire auteure Stephanie McNamara, ancienne boursière post-graduée au Wyss Institute qui est maintenant un MD-Ph.D. étudiant à la Harvard Medical School (HMS). « Bien que la réponse inflammatoire soit importante pour la régénération dans les premiers stades de la guérison, il est tout aussi important que l’inflammation soit rapidement résolue pour permettre aux processus de régénération de suivre leur cours. »
Seo et ses collègues se sont ensuite retournés vers leur in vivo modèle et analysé les types de fibres musculaires chez les souris traitées par rapport aux souris non traitées 14 jours après la blessure. Ils ont découvert que les fibres de type IIX étaient répandues dans les muscles sains et les muscles traités, mais que les muscles blessés non traités contenaient un plus petit nombre de fibres de type IIX et un nombre accru de fibres de type IIA. Cette différence expliquait la taille agrandie des fibres et la production de force plus importante des muscles traités, car les fibres IIX produisent plus de force que les fibres IIA.
Enfin, l’équipe s’est penchée sur la durée optimale de présence des neutrophiles dans le muscle blessé en épuisant les neutrophiles chez les souris le troisième jour après la blessure. Les muscles des souris traitées ont montré une plus grande taille de fibres et une plus grande récupération de force que ceux des souris non traitées, confirmant que si les neutrophiles sont nécessaires dans les premiers stades de la récupération d’une blessure, les faire sortir tôt du site de la blessure conduit à une meilleure régénération musculaire.
“Ces résultats sont remarquables car ils indiquent que nous pouvons influencer la fonction du système immunitaire du corps d’une manière non invasive et sans médicament”, a déclaré Walsh, qui est également le professeur Paul A. Maeder d’ingénierie et de sciences appliquées à SEAS. et dont le groupe est expérimenté dans le développement de technologies portables pour le diagnostic et le traitement des maladies. « Cela fournit une grande motivation pour le développement d’interventions mécaniques externes pour aider à accélérer et à améliorer la guérison des muscles et des tissus qui ont le potentiel d’être rapidement traduites en clinique. »
L’équipe continue d’étudier cette ligne de recherche avec plusieurs projets en laboratoire. Ils prévoient de valider cette approche mécanothérapeutique sur des animaux de plus grande taille, dans le but de pouvoir tester son efficacité sur l’homme. Ils espèrent également le tester sur différents types de blessures, la perte musculaire liée à l’âge et l’amélioration des performances musculaires.
“Les domaines de la mécanothérapie et de l’immunothérapie interagissent rarement les uns avec les autres, mais ce travail témoigne de l’importance de prendre en compte à la fois les éléments physiques et biologiques lorsqu’on étudie et travaille pour améliorer la santé humaine”, a déclaré Mooney, qui est l’auteur correspondant de l’article et le professeur de la famille Robert P. Pinkas de bio-ingénierie à SEAS.
« L’idée que la mécanique influence la fonction cellulaire et tissulaire a été ridiculisée jusqu’aux dernières décennies, et bien que les scientifiques aient fait de grands progrès pour établir l’acceptation de ce fait, nous en savons encore très peu sur la façon dont ce processus fonctionne réellement au niveau des organes. Cette recherche a révélé un type d’interaction auparavant inconnu entre la mécanobiologie et l’immunologie qui est essentiel pour la guérison des tissus musculaires, en plus de décrire une nouvelle forme de mécanothérapie qui pourrait potentiellement être aussi puissante que les thérapies chimiques ou géniques, mais beaucoup plus simple et moins invasive, », a déclaré le directeur fondateur de Wyss, Don Ingber, MD, Ph.D., qui est également le Judah Folkman Professeur de biologie vasculaire à (HMS) et le programme de biologie vasculaire du Boston Children’s Hospital, ainsi que professeur de bio-ingénierie à SEAS.
Référence : « Régénération des muscles squelettiques avec clairance des neutrophiles par actionnement robotique » 6 octobre 2021, Science Médecine translationnelle.
Parmi les autres auteurs de l’article figurent Benjamin Freedman, Brian Kwee, Sungmin Nam, Irene de Lázaro, Max Darnell, Jonathan Alvarez et Maxence Dellacherie du Wyss Institute et SEAS, et Herman H. Vandenburgh de l’Université Brown.
Cette recherche a été soutenue par le National Institute of Dental & Craniofacial Research sous le numéro R01DE013349, le Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health & Human Development sous le numéro P2CHD086843, le Materials and Research Science and Engineering Centers Grant Award DMR-1420570 du National Science Foundation, l’Institut national de l’arthrite et des maladies musculo-squelettiques et cutanées, l’Institut national de la santé (F32 AG057135) et l’Institut national du cancer (U01CA214369).
