Section longitudinale de la moelle épinière traitée avec l’échafaudage thérapeutique le plus bioactif. Les axones régénérés (rouge) ont repoussé à l’intérieur de la lésion. Crédit : Laboratoire Samuel I. Stupp/Université Northwestern
Après une seule injection, les animaux paralysés ont retrouvé leur capacité à marcher en quatre semaines.
Université du nord-ouest des chercheurs ont mis au point une nouvelle thérapie injectable qui exploite des « molécules dansantes » pour inverser la paralysie et réparer les tissus après de graves lésions de la moelle épinière.
Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont administré une seule injection aux tissus entourant la moelle épinière de souris paralysées. À peine quatre semaines plus tard, les animaux ont retrouvé la capacité de marcher.
La recherche sera publiée dans le numéro du 12 novembre 2021 de la revue Science.
Coupe longitudinale de la moelle épinière traitée avec l’échafaudage thérapeutique le plus bioactif, capturée 12 semaines après la blessure. Vaisseaux sanguins (rouges) régénérés dans la lésion. La laminine est colorée en vert et les cellules sont colorées en bleu. Crédit : Laboratoire Samuel I. Stupp/Université Northwestern
En envoyant des signaux bioactifs pour déclencher la réparation et la régénération des cellules, la thérapie révolutionnaire a considérablement amélioré les moelles épinières gravement blessées de cinq manières clés : (1) Les extensions sectionnées des neurones, appelées axones, se sont régénérées ; (2) le tissu cicatriciel, qui peut créer une barrière physique à la régénération et à la réparation, considérablement diminué ; (3) la myéline, la couche isolante des axones qui est importante pour transmettre efficacement les signaux électriques, se reforme autour des cellules ; (4) vaisseaux sanguins fonctionnels formés pour fournir des nutriments aux cellules sur le site de la lésion ; et (5) plus de motoneurones ont survécu.
Une fois que la thérapie a rempli sa fonction, les matériaux se biodégradent en nutriments pour les cellules dans les 12 semaines, puis disparaissent complètement du corps sans effets secondaires notables. Il s’agit de la première étude dans laquelle les chercheurs ont contrôlé le mouvement collectif des molécules par le biais de changements dans la structure chimique pour augmenter l’efficacité d’un traitement.
Une animation simple montre comment une seule injection rétablit les connexions dans le système nerveux sous le site d’une lésion grave de la moelle épinière. Crédit : Samuel I. Stupp Laboratory/Mark Seniw/Northwestern University
“Notre recherche vise à trouver une thérapie qui peut empêcher les individus de devenir paralysés après un traumatisme ou une maladie majeur”, a déclaré Samuel I. Stupp de Northwestern, qui a dirigé l’étude. « Pendant des décennies, cela est resté un défi majeur pour les scientifiques car le système nerveux central de notre corps, qui comprend le cerveau et la moelle épinière, n’a aucune capacité significative à se réparer après une blessure ou après l’apparition d’une maladie dégénérative. Nous allons directement à la FDA pour lancer le processus d’approbation de cette nouvelle thérapie pour une utilisation chez les patients humains, qui ont actuellement très peu d’options de traitement. »
Stupp est professeur au conseil d’administration de la science et de l’ingénierie des matériaux, de la chimie, de la médecine et du génie biomédical à Northwestern, où il est directeur fondateur du Simpson Querrey Institute for BioNanotechnology (SQI) et de son centre de recherche affilié, le Center for Regenerative Nanomedicine. Il a des postes à la McCormick School of Engineering, au Weinberg College of Arts and Sciences et à la Feinberg School of Medicine.
Une souris paralysée (à gauche) traîne ses pattes arrière, par rapport à une souris paralysée qui a retrouvé sa capacité à bouger ses pattes après avoir reçu le traitement injectable de Northwestern. Crédit : Laboratoire Samuel I. Stupp/Université Northwestern
L’espérance de vie ne s’est pas améliorée depuis les années 1980
Selon le National Spinal Cord Injury Statistical Center, près de 300 000 personnes vivent actuellement avec une lésion de la moelle épinière aux États-Unis. La vie de ces patients peut être extrêmement difficile. Moins de 3 % des personnes complètement blessées récupèrent des fonctions physiques de base. Et environ 30 % sont réhospitalisés au moins une fois au cours d’une année donnée après la blessure initiale, ce qui coûte des millions de dollars en coûts de soins de santé moyens à vie par patient. L’espérance de vie des personnes souffrant de lésions médullaires est nettement inférieure à celle des personnes sans lésions médullaires et ne s’est pas améliorée depuis les années 1980.
« Je voulais faire une différence sur les résultats des lésions de la moelle épinière et m’attaquer à ce problème, étant donné l’impact énorme qu’il pourrait avoir sur la vie des patients. »
– Samuel I. Stupp, scientifique des matériaux
“Actuellement, il n’y a pas de thérapie qui déclenche la régénération de la moelle épinière”, a déclaré Stupp, un expert en médecine régénérative. « Je voulais faire une différence sur les résultats des lésions de la moelle épinière et m’attaquer à ce problème, étant donné l’impact énorme qu’il pourrait avoir sur la vie des patients. De plus, une nouvelle science pour traiter les lésions de la moelle épinière pourrait avoir un impact sur les stratégies pour les maladies neurodégénératives et les accidents vasculaires cérébraux. »
Des “molécules dansantes” frappent des cibles mouvantes
Le secret derrière la nouvelle percée thérapeutique de Stupp est de régler le mouvement des molécules, afin qu’elles puissent trouver et engager correctement les récepteurs cellulaires en mouvement constant. Injectée sous forme liquide, la thérapie se gélifie immédiatement dans un réseau complexe de nanofibres qui imitent la matrice extracellulaire de la moelle épinière. En faisant correspondre la structure de la matrice, en imitant le mouvement des molécules biologiques et en incorporant des signaux pour les récepteurs, les matériaux synthétiques sont capables de communiquer avec les cellules.
“Les récepteurs des neurones et d’autres cellules se déplacent constamment”, a déclaré Stupp. « L’innovation clé de notre recherche, qui n’a jamais été faite auparavant, est de contrôler le mouvement collectif de plus de 100 000 molécules au sein de nos nanofibres. En faisant bouger, « danser » ou même sauter temporairement les molécules hors de ces structures, connues sous le nom de polymères supramoléculaires, elles sont capables de se connecter plus efficacement aux récepteurs.
Les nanofibres contenant des molécules qui portent deux signaux bioactifs différents (vert et orange) engagent plus efficacement les récepteurs cellulaires (jaune et bleu) en raison du mouvement rapide des molécules. Crédit : Samuel I. Stupp Laboratory/Mark Seniw/Northwestern University
Stupp et son équipe ont découvert que le réglage fin du mouvement des molécules au sein du réseau de nanofibres pour les rendre plus agiles entraînait une plus grande efficacité thérapeutique chez les souris paralysées. Ils ont également confirmé que les formulations de leur thérapie avec un mouvement moléculaire amélioré fonctionnaient mieux lors de tests in vitro avec des cellules humaines, indiquant une bioactivité et une signalisation cellulaire accrues.
“Étant donné que les cellules elles-mêmes et leurs récepteurs sont en mouvement constant, vous pouvez imaginer que les molécules se déplaçant plus rapidement rencontreraient ces récepteurs plus souvent”, a déclaré Stupp. « Si les molécules sont lentes et pas aussi « sociales », elles peuvent ne jamais entrer en contact avec les cellules. »
Une injection, deux signaux
Une fois connectées aux récepteurs, les molécules en mouvement déclenchent deux signaux en cascade, tous deux essentiels à la réparation de la moelle épinière. Un signal incite les longues queues des neurones de la moelle épinière, appelées axones, à se régénérer. Semblables aux câbles électriques, les axones envoient des signaux entre le cerveau et le reste du corps. Couper ou endommager les axones peut entraîner une perte de sensation dans le corps ou même une paralysie. En revanche, la réparation des axones augmente la communication entre le corps et le cerveau.
Le deuxième signal aide les neurones à survivre après une blessure, car il provoque la prolifération d’autres types de cellules, favorisant la repousse des vaisseaux sanguins perdus qui alimentent les neurones et les cellules essentielles à la réparation des tissus. La thérapie induit également la reconstruction de la myéline autour des axones et réduit les cicatrices gliales, qui agit comme une barrière physique empêchant la guérison de la moelle épinière.
Une nouvelle thérapie injectable forme des nanofibres avec deux signaux bioactifs différents (vert et orange) qui communiquent avec les cellules pour initier la réparation de la moelle épinière blessée. Crédit : Illustration par Mark Seniw
« Les signaux utilisés dans l’étude imitent les protéines naturelles nécessaires pour induire les réponses biologiques souhaitées. Cependant, les protéines ont des demi-vies extrêmement courtes et sont chères à produire », a déclaré Zaida Álvarez, premier auteur de l’étude. «Nos signaux synthétiques sont de courts peptides modifiés qui, lorsqu’ils sont liés par milliers, survivront pendant des semaines pour fournir une bioactivité. Le résultat final est une thérapie moins coûteuse à produire et qui dure beaucoup plus longtemps.
Ancien professeur assistant de recherche au laboratoire de Stupp, lvarez est aujourd’hui chercheur invité à la SQI et chercheur à l’Institut de bio-ingénierie de Catalogne en Espagne.
Application universelle
Alors que la nouvelle thérapie pourrait être utilisée pour prévenir la paralysie après un traumatisme majeur (accidents de voiture, chutes, accidents de sport et blessures par balle) ainsi que des maladies, Stupp pense que la découverte sous-jacente – que le “mouvement supramoléculaire” est un facteur clé de la bioactivité – peut être appliqué à d’autres thérapies et cibles.
« Les tissus du système nerveux central que nous avons régénérés avec succès dans la moelle épinière blessée sont similaires à ceux du cerveau touchés par les accidents vasculaires cérébraux et les maladies neurodégénératives, telles que la SLA, la maladie de Parkinson et Alzheimer maladie », a déclaré Stupp. “Au-delà de cela, notre découverte fondamentale sur le contrôle du mouvement des assemblages moléculaires pour améliorer la signalisation cellulaire pourrait être appliquée universellement à des cibles biomédicales.”
Référence : « Les échafaudages bioactifs avec un mouvement supramoléculaire amélioré favorisent la récupération après une lésion de la moelle épinière » par Z. Álvarez, AN Kolberg-Edelbrock, IR Sasselli, JA Ortega, R. Qiu, Z. Syrgiannis, PA Mirau, F. Chen, SM Chin, S. Weigand, E. Kiskinis et SI Stupp, 11 novembre 2021, Science.
DOI : 10.1126/science.abh3602
D’autres auteurs de l’étude du nord-ouest incluent Evangelos Kiskinis, professeur adjoint de neurologie et de neurosciences à Feinberg; technicien de recherche Feng Chen; les chercheurs postdoctoraux Ivan Sasselli, Alberto Ortega et Zois Syrgiannis ; et les étudiants diplômés Alexandra Kolberg-Edelbrock, Ruomeng Qiu et Stacey Chin. Peter Mirau des Air Force Research Laboratories et Steven Weigand du Argonne National Laboratory sont également co-auteurs.
L’étude, “Les échafaudages bioactifs avec un mouvement supramoléculaire amélioré favorisent la récupération des lésions de la moelle épinière”, a été soutenue par le Louis A. Simpson et Kimberly K. Querrey Center for Regenerative Nanomedicine au Simpson Querrey Institute for BioNanotechnology, l’Air Force Research Laboratory (prix numéro FA8650-15-2-5518), le National Institute of Neurological Disorders and Stroke et le National Institute on Aging (numéros de prix R01NS104219, R21NS107761 et R21NS107761-01A1), la Les Turner ALS Foundation, la New York Stem Cell Foundation, la Paralysed Veterans of America Research Foundation (numéro de prix PVA17RF0008), la National Science Foundation et l’Association française de la dystrophie musculaire.
