Les scientifiques de Salk ont mis au point une technique permettant d’utiliser des ondes sonores pour contrôler les cellules du cerveau, appelée sonogénétique, afin d’activer des groupes de neurones de manière sélective et non invasive. Cette technique a d’abord été utilisée sur des vers et a maintenant été utilisée sur des cellules de mammifères. Cette technique pourrait être une aubaine pour la science et la médecine. Crédit : avec l’aimable autorisation du Salk Institute for Biological Studies.
Les chercheurs de Salk ont identifié une protéine de mammifère sensible au son qui leur permet d’activer les cellules du cerveau, du cœur ou d’autres cellules avec des ultrasons.
Les scientifiques de Salk ont modifié des cellules de mammifères pour qu’elles puissent être activées par des ultrasons. Cette méthode, que l’équipe a utilisée pour activer des cellules humaines dans un plat et des cellules cérébrales dans des souris vivantes, ouvre la voie à des versions non invasives de la stimulation cérébrale profonde, des stimulateurs cardiaques et des pompes à insuline. Les résultats seront publiés dans Nature Communications aujourd’hui (9 février 2022).
“Le passage au sans fil est l’avenir pour à peu près tout”, déclare l’auteur principal, Sreekanth Chalasani, professeur associé au laboratoire de neurobiologie moléculaire de Salk. “Nous savons déjà que les ultrasons sont sûrs et qu’ils peuvent traverser les os, les muscles et d’autres tissus, ce qui en fait l’outil ultime pour manipuler les cellules dans les profondeurs du corps.”
Il y a une dizaine d’années, Chalasani a lancé l’idée d’utiliser des ondes ultrasonores pour stimuler des groupes spécifiques de cellules génétiquement marquées, et a inventé le terme. “sonogénétique” pour la décrire. En 2015, son groupe a montré quechez le ver rond Caenorhabditis elegansune protéine appelée TRP-4 rend les cellules sensibles aux ultrasons de basse fréquence. Lorsque les chercheurs ont ajouté TRP-4 à C. elegans C. elegans, ils ont pu activer ces cellules avec une rafale d’ultrasons – les mêmes ondes sonores que celles utilisées dans les échographies médicales.
Neurones (en magenta) dans le cerveau d’une souris. Le laboratoire Chalasani a fait en sorte que des neurones spécifiques expriment le TRPA1 (en blanc), afin qu’ils puissent être activés par les ultrasons. Crédit : Salk Institute
Cependant, lorsque les chercheurs ont essayé d’ajouter TRP-4 à des cellules de mammifères, la protéine n’a pas réussi à faire réagir les cellules aux ultrasons. Quelques protéines de mammifères ont été signalées comme étant sensibles aux ultrasons, mais aucune ne semblait idéale pour une utilisation clinique. Chalasani et ses collègues se sont donc mis à la recherche d’une nouvelle protéine de mammifère qui rendait les cellules hautement sensibles aux ultrasons à 7 MHz, une fréquence considérée comme optimale et sûre.
“Notre approche était différente de celle des cribles précédents car nous avons cherché des canaux sensibles aux ultrasons de manière exhaustive”, explique Yusuf Tufail, ancien chercheur de projet à Salk et co-auteur principal du nouvel article.
Les chercheurs ont ajouté des centaines de protéines différentes, une par une, à une lignée de cellules de recherche humaine commune (HEK), qui ne réagit généralement pas aux ultrasons. Ils ont ensuite placé chaque culture cellulaire dans une configuration qui leur a permis de surveiller les changements survenant dans les cellules lors de la stimulation par ultrasons.
En haut à partir de la gauche : Sreekanth Chalasani et Corinne Lee-Kubli. En bas à partir de la gauche : Marc Duque et Yusuf Tufail. Crédit : En haut : Salk Institute. En bas à partir de la gauche : Marc Duque et Yusuf Tufail.
Après avoir criblé des protéines pendant plus d’un an et examiné près de 300 candidats, les scientifiques ont finalement trouvé celui qui rendait les cellules HEK sensibles à la fréquence ultrasonore de 7 MHz. La TRPA1, une protéine de canal, est connue pour permettre aux cellules de réagir à la présence de composés nocifs et d’activer toute une série de cellules dans le corps humain, y compris les cellules cérébrales et cardiaques.
Mais l’équipe de Chalasani a découvert que le canal s’ouvrait également en réponse aux ultrasons dans les cellules HEK.
“Nous avons été très surpris”, déclare le coauteur de l’article, Marc Duque, étudiant en échange à Salk. “TRPA1 a été bien étudié dans la littérature mais n’a pas été décrit comme une protéine mécanosensible classique dont on s’attendrait à ce qu’elle réponde aux ultrasons.”
Pour vérifier si le canal pouvait activer d’autres types de cellules en réponse aux ultrasons, l’équipe a utilisé une approche de thérapie génique pour ajouter les gènes du TRPA1 humain à un groupe spécifique de neurones dans le cerveau de souris vivantes. Lorsqu’ils ont ensuite administré des ultrasons aux souris, seuls les neurones portant les gènes TRPA1 ont été activés.
Les cliniciens qui traitent des maladies comme la maladie de Parkinson et l’épilepsie utilisent actuellement la stimulation cérébrale profonde, qui consiste à implanter chirurgicalement des électrodes dans le cerveau, pour activer certains sous-ensembles de neurones. Chalasani affirme que la sonogénétique pourrait un jourL’étape suivante consisterait à mettre au point une méthode d’administration de la thérapie génique capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui est déjà à l’étude.
Peut-être plus tôt, dit-il, la sonogénétique pourrait être utilisée pour activer les cellules du cœur, comme une sorte de stimulateur cardiaque qui ne nécessite aucune implantation. “Il existe déjà des techniques d’administration de gènes pour introduire un nouveau gène, tel que le TRPA1, dans le cœur humain”, explique M. Chalasani. “Si nous pouvons ensuite utiliser un dispositif externe à ultrasons pour activer ces cellules, cela pourrait vraiment révolutionner les stimulateurs cardiaques.”
Pour l’instant, son équipe effectue des travaux plus fondamentaux sur la manière exacte dont TRPA1 détecte les ultrasons. “Afin de rendre cette découverte plus utile pour la recherche future et les applications cliniques, nous espérons déterminer exactement quelles parties du TRPA1 contribuent à sa sensibilité aux ultrasons et les modifier pour améliorer cette sensibilité”, explique Corinne Lee-Kubli, co-auteur principal de l’article et ancienne boursière postdoctorale à Salk.
Ils prévoient également de procéder à un autre dépistage des protéines sensibles aux ultrasons, cette fois à la recherche de protéines capables d’inhiber, ou d’arrêter, l’activité d’une cellule en réponse aux ultrasons.
Référence : “Sonogenetic control of mammalian cells using exogenous Transient Receptor Potential A1 channels” 9 février 2022, Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-022-28205-y
Les autres auteurs de l’article sont Uri Magaram, Janki Patel, Ahana Chakraborty, Jose Mendoza Lopez, Eric Edsinger, Rani Shiao et Connor Weiss de Salk ; et Aditya Vasan et James Friend de UC San Diego.
Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (R01MH111534, R01NS115591), la Brain Research Foundation, le Kavli Institute of Brain and Mind, la Life Sciences Research Foundation, la W.M. Keck Foundation (SERF), et les Waitt Advanced Biophotonics and GT3 Cores (qui reçoivent un financement par le biais du NCI CCSG P30014195 et du NINDSR24).
