Pour la première fois, des chercheurs ont utilisé des données humaines pour quantifier la vitesse de différents processus qui conduisent à Alzheimer maladie et a découvert qu’elle se développe d’une manière très différente de ce que l’on pensait auparavant. Leurs résultats pourraient avoir des implications importantes pour le développement de traitements potentiels.
L’équipe internationale, dirigée par l’Université de Cambridge, a découvert qu’au lieu de partir d’un seul point du cerveau et de déclencher une réaction en chaîne qui conduit à la mort des cellules cérébrales, la maladie d’Alzheimer atteint précocement différentes régions du cerveau. La rapidité avec laquelle la maladie tue les cellules dans ces régions, grâce à la production d’amas de protéines toxiques, limite la vitesse à laquelle la maladie progresse dans l’ensemble.
Les chercheurs ont utilisé des échantillons de cerveau post-mortem de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ainsi que des tomodensitogrammes de patients vivants, allant de ceux souffrant de troubles cognitifs légers à ceux atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade avancé, pour suivre l’agrégation de tau, l’une des deux protéines clés. impliqué dans l’état.
“Cette recherche montre la valeur de travailler avec des données humaines au lieu de modèles animaux imparfaits.” – Tuomas Knowles
Dans la maladie d’Alzheimer, la protéine tau et une autre protéine appelée bêta-amyloïde s’accumulent dans des enchevêtrements et des plaques – connus collectivement sous le nom d’agrégats – provoquant la mort des cellules cérébrales et le rétrécissement du cerveau. Cela entraîne une perte de mémoire, des changements de personnalité et des difficultés à exécuter les fonctions quotidiennes.
En combinant cinq ensembles de données différents et en les appliquant au même modèle mathématique, les chercheurs ont observé que le mécanisme contrôlant le taux de progression de la maladie d’Alzheimer est la réplication d’agrégats dans des régions individuelles du cerveau, et non la propagation d’agrégats d’une région à un autre.
Les résultats, publiés dans la revue Avancées scientifiques, ouvrent de nouvelles voies pour comprendre l’évolution de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives, et de nouvelles voies pour développer de futurs traitements.
Pendant de nombreuses années, les processus dans le cerveau qui entraînent la maladie d’Alzheimer ont été décrits en utilisant des termes tels que « cascade » et « réaction en chaîne ». C’est une maladie difficile à étudier, car elle se développe sur des décennies, et un diagnostic définitif ne peut être posé qu’après avoir examiné des échantillons de tissu cérébral après la mort.
Pendant des années, les chercheurs se sont largement appuyés sur des modèles animaux pour étudier la maladie. Les résultats des souris suggèrent que la maladie d’Alzheimer se propage rapidement, car les amas de protéines toxiques colonisent différentes parties du cerveau.
“L’idée était que la maladie d’Alzheimer se développe d’une manière similaire à celle de nombreux cancers : les agrégats se forment dans une région puis se propagent dans le cerveau”, a déclaré le Dr Georg Meisl du département de chimie Yusuf Hamied de Cambridge, premier auteur de l’article. “Mais au lieu de cela, nous avons découvert que lorsque la maladie d’Alzheimer commence, il y a déjà des agrégats dans plusieurs régions du cerveau, et donc essayer d’arrêter la propagation entre les régions ne fera pas grand-chose pour ralentir la maladie.”
C’est la première fois que des données humaines sont utilisées pour suivre les processus qui contrôlent le développement de la maladie d’Alzheimer au fil du temps. Cela a été rendu possible en partie par l’approche de cinétique chimique développée à Cambridge au cours de la dernière décennie qui permet de modéliser les processus d’agrégation et de propagation dans le cerveau, ainsi que les progrès de la TEP et l’amélioration de la sensibilité d’autres mesures cérébrales.
“Cette recherche montre la valeur de travailler avec des données humaines au lieu de modèles animaux imparfaits”, a déclaré le co-auteur principal, le professeur Tuomas Knowles, également du département de chimie. « C’est passionnant de voir les progrès dans ce domaine – il y a quinze ans, les mécanismes moléculaires de base ont été déterminés pour des systèmes simples dans un tube à essai par nous et d’autres ; mais maintenant nous sommes en mesure d’étudier ce processus au niveau moléculaire chez de vrais patients, ce qui est une étape importante pour un jour développer des traitements.
Les chercheurs ont découvert que la réplication des agrégats tau est étonnamment lente, prenant jusqu’à cinq ans. « Les neurones sont étonnamment efficaces pour empêcher la formation d’agrégats, mais nous devons trouver des moyens de les rendre encore meilleurs si nous voulons développer un traitement efficace », a déclaré le co-auteur principal, le professeur Sir David Klenerman, du UK Dementia Research Institute. à l’Université de Cambridge. « C’est fascinant de voir comment la biologie a évolué pour arrêter l’agrégation de protéines. »
Les chercheurs affirment que leur méthodologie pourrait être utilisée pour aider au développement de traitements pour la maladie d’Alzheimer, qui affecte environ 44 millions de personnes dans le monde, en ciblant les processus les plus importants qui se produisent lorsque les humains développent la maladie. De plus, la méthodologie pourrait être appliquée à d’autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson.
“La découverte clé est que l’arrêt de la réplication des agrégats plutôt que leur propagation sera plus efficace aux stades de la maladie que nous avons étudiés”, a déclaré Knowles.
Les chercheurs prévoient maintenant d’examiner les processus antérieurs du développement de la maladie et d’étendre les études à d’autres maladies telles que la démence temporale frontale, les lésions cérébrales traumatiques et la paralysie supranucléaire progressive où des agrégats tau se forment également pendant la maladie.
Référence : « In vivo rate-determining steps of tau seed accumulation in Alzheimer’s disease » par Georg Meisl, Eric Hidari, Kieren Allinson, Timothy Rittman, Sarah L. DeVos, Justin S. Sanchez, Catherine K. Xu, Karen E. Duff, Keith A. Johnson, James B. Rowe, Bradley T. Hyman, Tuomas PJ Knowles et David Klenerman, 29 octobre 2021, Avancées scientifiques.
DOI : 10.1126 / sciadv.abh1448
L’étude est une collaboration entre des chercheurs du UK Dementia Research Institute, de l’Université de Cambridge et de la Harvard Medical School. Le financement est reconnu par le Sidney Sussex College Cambridge, le Conseil européen de la recherche, la Royal Society, la Fondation JPB, la Rainwater Foundation, le NIH et le NIHR Cambridge Biomedical Research Center qui soutient la Cambridge Brain Bank.
