Rendu créatif des particules du virus SARS-COV-2 avec des protéines de pointe parsemant leurs surfaces. Image pas à l’échelle. Crédit : Institut national des allergies et des maladies infectieuses, NIH
Le processus enzymatique modifie la fonction des protéines de pointe.
Des scientifiques des National Institutes of Health ont découvert qu’un processus dans les cellules peut limiter l’infectiosité de SRAS-CoV-2, et que des mutations dans les variantes alpha et delta surmontent cet effet, augmentant potentiellement la capacité du virus à se propager. Les résultats ont été publiés en ligne dans le Actes de l’Académie nationale des sciences. L’étude a été dirigée par Kelly Ten Hagen, Ph.D., chercheur principal à l’Institut national de recherche dentaire et craniofaciale (NIDCR) des NIH.
Depuis le début de la pandémie de coronavirus au début de 2020, plusieurs variantes plus infectieuses du SRAS-CoV-2, le virus qui cause COVID-19[feminine, ont émergé. Le virus original, ou de type sauvage, a été suivi du variant alpha, qui s’est répandu aux États-Unis au début de 2021, puis du variant delta, qui est la souche la plus répandue aujourd’hui. Les variantes ont acquis des mutations qui les aident à infecter les gens et à se propager plus facilement. De nombreuses mutations affectent la protéine de pointe, que le virus utilise pour pénétrer dans les cellules. Les scientifiques ont essayé de comprendre comment ces changements modifient la fonction du virus.
« Tout au long de la pandémie, les chercheurs du NIDCR ont appliqué leur expertise en sciences de la santé bucco-dentaire pour répondre aux questions clés sur COVID-19 », a déclaré la directrice du NIDCR, Rena D’Souza, DDS, Ph.D. « Cette étude offre de nouvelles perspectives sur la plus grande infectivité des variantes alpha et delta et fournit un cadre pour le développement de futures thérapies. »
La surface externe du SARS-CoV-2 est décorée de protéines de pointe, que le virus utilise pour se fixer et pénétrer dans les cellules. Avant que cela ne se produise, cependant, la protéine de pointe doit être activée par une série de coupures, ou clivages, par les protéines de l’hôte, en commençant par l’enzyme furine. Dans les variantes alpha et delta, les mutations de la protéine de pointe semblent améliorer le clivage de la furine, ce qui rendrait le virus plus efficace pour pénétrer dans les cellules.
Des études ont montré que, dans certains cas, le clivage des protéines peut être diminué par l’ajout de molécules de sucre volumineuses – un processus effectué par des enzymes appelées GALNT – à côté du site de clivage. L’équipe de Ten Hagen s’est demandé si cela arrivait à la protéine de pointe SARS-CoV-2 et, si oui, si cela changeait la fonction de la protéine.
Pour le savoir, les scientifiques ont étudié les effets de l’activité du GALNT sur la protéine de pointe dans les cellules de mouches des fruits et de mammifères. Les expériences ont montré qu’une enzyme, GALNT1, ajoute des sucres à la protéine de pointe de type sauvage, et cette activité réduit le clivage de la furine. En revanche, les mutations de la protéine de pointe, comme celles des variantes alpha et delta, diminuent l’activité de GALNT1 et augmentent le clivage de la furine. Cela suggère que l’activité de GALNT1 peut supprimer partiellement le clivage de la furine dans le virus de type sauvage, et que les mutations alpha et delta surmontent cet effet, permettant au clivage de la furine de ne pas être contrôlé.
D’autres expériences ont soutenu cette idée. Les chercheurs ont exprimé un pic de type sauvage ou muté dans des cellules cultivées dans une boîte. Ils ont observé la tendance des cellules à fusionner avec leurs voisines, un comportement qui peut faciliter la propagation du virus lors de l’infection. Les scientifiques ont découvert que les cellules exprimant la protéine de pointe mutée fusionnaient plus souvent avec des voisins que les cellules avec la pointe de type sauvage. Les cellules avec un pic de type sauvage ont également fusionné moins souvent en présence de GALNT1, ce qui suggère que son activité peut limiter la fonction de la protéine de pic.
“Nos résultats indiquent que les mutations alpha et delta surmontent l’effet amortisseur de l’activité de GALNT1, ce qui peut améliorer la capacité du virus à pénétrer dans les cellules”, a déclaré Ten Hagen.
Pour voir si ce processus pourrait également se produire chez les personnes, l’équipe a analysé ARN expression dans les cellules de volontaires sains. Les chercheurs ont trouvé une large expression de GALNT1 dans les cellules des voies respiratoires inférieures et supérieures qui sont sensibles à l’infection par le SRAS-CoV-2, indiquant que l’enzyme pourrait influencer l’infection chez l’homme. Les scientifiques ont émis l’hypothèse que les différences individuelles dans l’expression de GALNT1 pourraient affecter la propagation du virus.
“Cette étude suggère que l’activité de GALNT1 peut moduler l’infectivité virale et donne un aperçu de la façon dont les mutations des variantes alpha et delta peuvent influencer cela”, a déclaré Ten Hagen. Les connaissances pourraient éclairer les efforts futurs pour développer de nouvelles interventions.
Référence : « Le clivage de la furine du pic SARS-CoV-2 est modulé par la O-glycosylation » par Liping Zhang, Matthew Mann, Zulfeqhar A. Syed, Hayley M. Reynolds, E. Tian, Nadine L. Samara, Darryl C. Zeldin , Lawrence A. Tabak et Kelly G. Ten Hagen, 3 novembre 2021, Actes de l’Académie nationale des sciences.
DOI : 10.1073/pnas.2109905118
Cette recherche a été financée par la Division de la recherche intra-muros du NIDCR. Un soutien est également venu du programme intra-muros de l’Institut national des sciences de la santé environnementale.
