La maladie de Parkinson n’est généralement pas considérée comme une maladie auto-immune. Crédit : avec l’aimable autorisation de Leterrier, Laboratoire NeuroCyto, INP, Marseille, France.
Les scientifiques de l’INP découvrent de nouvelles cibles pour le traitement de la maladie de Parkinson.
Des scientifiques de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI) ont découvert que les personnes atteintes de la maladie de Parkinson présentent une “signature génétique” claire de la maladie dans leurs cellules T à mémoire. Les scientifiques espèrent que le ciblage de ces gènes pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements et diagnostics de la maladie de Parkinson.
“La maladie de Parkinson n’est généralement pas considérée comme une maladie auto-immune”, explique Cecilia Lindestam Arlehamn, Ph.D., professeur adjoint de recherche à l’INL, “mais tous nos travaux indiquent que les cellules T jouent un rôle dans la maladie.”
“Maintenant que nous pouvons voir ce que font ces cellules T, nous pensons qu’intervenir avec des thérapies par anticorps pourrait avoir un impact sur la progression de la maladie, surtout à un stade précoce”, ajoute le professeur de l’IJL Alessandro Sette, Dr.Biol.Sci, qui a dirigé les travaux avec Lindestam Arlehamn.
Cette étude a été publiée récemment dans la revue npj Maladie de Parkinson.
Une nouvelle vision de la maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson évolue avec la mort des neurones du cerveau qui produisent la dopamine. Malheureusement, les scientifiques n’ont pas réussi à déterminer les causes de cette mort cellulaire, mais ils ont un indice : les neurones condamnés contiennent des amas d’une protéine endommagée appelée alpha-synucléine.
Les recherches de l’IJL suggèrent que ces amas pourraient être le baiser de la mort pour les neurones producteurs de dopamine. Sette et Lindestam Arlehamn ont récemment montré que les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont des cellules T qui ciblent l’alpha-synucléine au début de la maladie de Parkinson.
Les cellules T autoréactives peuvent endommager les cellules de l’organisme, y compris les neurones. En fait, les cellules T autoréactives sont à l’origine de nombreuses maladies auto-immunes.
Des chercheurs trouvent des cibles médicamenteuses inattendues
La nouvelle étude offre un moyen de stopper ces cellules T dans leur élan. L’équipe de l’IJL a découvert que les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont des cellules T à mémoire avec une signature génétique très spécifique. Ces gènes semblent être responsables du ciblage de l’alpha-synucléine et potentiellement de l’inflammation permanente dans les cas de maladie de Parkinson.
“L’identification de ces gènes permettra de voir quels patients ont des cellules T qui répondent à l’alpha-synucléine et quels patients n’en ont pas”, explique Lindestam Arlehamn.
Un gène important exprimé dans ces cellules T est le LRRK2. Ce gène est associé au type génétique, ou familial, de la maladie de Parkinson. Les neurones de nombreuses personnes atteintes de la maladie de Parkinson expriment LRRK2, mais cette nouvelle étude est la première à montrer que ce gène est exprimé dans les cellules T.
Mais un grand nombre des gènes exprimés dans ces cellules T étaient totalement inattendus et n’étaient pas liés auparavant à la maladie de Parkinson. “Cette découverte suggère que nous avons trouvé de nouvelles cibles pour des thérapeutiques potentielles”, déclare Sette.
Les scientifiques ont trouvé ces gènes exprimés dans des échantillons de sang prélevés au John and Susan Major Center for Clinical Investigation de l’IJL et par les collaborateurs de l’étude à l’UC San Diego, Columbia University Irving Medical Center, and the University of Alabama at Birmingham.
“We couldn’t have done any of this work without local blood donors and the instrumental work of our Center for Clinical Investigation,” says Lindestam Arlehamn. “Everyone ships their blood samples to us, and the LJI Center for Clinical Investigation processes them.”
The path to new Parkinson’s therapies
Going forward, Lindestam Arlehamn and her collaborators plan to study post-mortem brain samples. This work will confirm whether the same self-reactive T cells found in blood also target neurons in people with Parkinson’s. The team also wants to look for other targets, called antigens, that might be recognized by T cells in individuals with Parkinson’s disease.
To translate this work to new therapies, it will be important for scientists to study how they can activate or inhibit different genes at different stages of Parkinson’s progression.
“We have many avenues now for future research,” says Sette.
Reference: “Transcriptional analysis of peripheral memory T cells reveals Parkinson’s disease-specific gene signatures” 21 March 2022, npj Parkinson s Disease.
DOI: 10.1038/s41531-022-00282-2
Additional authors of the study, “Transcriptional analysis of peripheral memory T cells reveals Parkinson’s disease-specific gene signatures,” include first author Rekha Dhanwani, João Rodrigues Lima-Junior, Ashu Sethi, John Pham, Gregory Williams, April Frazier, Yaqian Xu, Amy W. Amara, David G. Standaert, Jennifer G. Goldman, Irene Litvan, Roy N. Alcalay, Bjoern Peters, and David Sulzer.
This research was supported by The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research, the Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP) initiative (grant ASAP-000375), the National Institutes of Health (grants R01NS095435, T32AI125179, S10OD016262, and P50NS108675), and the JPB Foundation.
