De nouveaux médicaments pour les mauvais insectes : Un microbe rare du sol, un nouveau candidat antibiotique pour les infections résistantes aux médicaments.

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Les mains du sol

Les scientifiques ont découvert un candidat potentiel pour le développement de médicaments antibiotiques dans une bactérie du sol connue sous le nom de… Lentzea flaviverrucosa.

Les infections résistantes aux médicaments et les infections émergentes constituant une menace de plus en plus grave pour la santé mondiale, la demande de nouveaux types d’antibiotiques est en pleine expansion. Les chercheurs s’empressent de réexaminer un groupe de microbes connus sous le nom d’actinomycètes, qui constituent l’une de nos sources les plus fructueuses de produits thérapeutiques.

Les scientifiques de l’Université de Washington à St. Louis et de l’Université d’Hawaï ont découvert un candidat potentiel pour le développement de médicaments antibiotiques à partir d’un de ces microbes, la bactérie du sol connue sous le nom d’actinomycète. Lentzea flaviverrucosa. Ils ont fait part de leurs découvertes dans une étude publiée la semaine du 11 avril dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences.

“Les actinomycètes rares sont une source sous-exploitée de nouveaux composés bioactifs”, a déclaré Joshua Blodgett, professeur adjoint de biologie en Arts et Sciences, co-auteur de la nouvelle étude. “Notre approche basée sur la génomique nous a permis d’identifier un peptide inhabituel pour de futurs efforts de conception de médicaments.”

Joshua Blodgett

Joshua Blodgett, professeur adjoint de biologie, Université de Washington à St. Louis. Crédit : Sean Garcia, Université de Washington

Les actinomycètes produisent des composants bioactifs qui constituent la base de nombreux médicaments cliniquement utiles, notamment des antibiotiques et des agents anticancéreux. Depuis les années 1940, les entreprises pharmaceutiques ont analysé de nombreux actinomycètes communs pour voir ce qu’ils pouvaient produire. Aujourd’hui, environ deux tiers de tous les antibiotiques utilisés dans les hôpitaux et les cliniques sont dérivés en partie d’actinomycètes.

Mais certains de ces microbes – connus sous le nom d’actinomycètes rares – ont été catalogués mais n’ont pas été étudiés en profondeur jusqu’à présent.

La définition de “rare” n’est pas figée, mais ces actinomycètes ont tendance à être plus difficiles à trouver dans la nature que les autres, et ils peuvent se développer plus lentement, a déclaré Blodgett. Pour ces raisons, entre autres, de nombreux actinomycètes rares n’ont pas été entièrement caractérisés à des fins de découverte de médicaments et de biotechnologie.

Parmi les actinomycètes rares, Lentzea flaviverrucosa a émergé comme une exception, a déclaré Blodgett.

“Elle possède une biologie inhabituelle, codant pour une enzymologie inhabituelle, conduisant à la production d’une chimie inattendue, le tout hébergé dans un groupe de bactéries largement négligé”, a-t-il déclaré.

Blodgett et ses collaborateurs, y compris l’auteur correspondant Shugeng Cao de l’Université d’Hawaï, ont découvert que cet actinomycète rare produit des molécules qui sont actives contre certains types de lignées cellulaires humaines de cancer de l’ovaire, de fibrosarcome, de cancer de la prostate et de leucémie.

Les scientifiques ont initialement repéré Lentzea flaviverrucosa alors qu’ils recherchaient des actinomycètes rares présentant une caractéristique génétique indiquant qu’ils peuvent fabriquer des molécules de pipérazyle. Ces molécules incorporent un élément constitutif inhabituel qui est un indicateur d’activités potentielles de type médicamenteux, a déclaré Blodgett.

Mais en creusant davantage, les chercheurs ont découvert d’autres surprises.

“A un niveau élevé, il semblait qu’une région du génome pouvait être capable de fabriquer deux molécules différentes. C’est un peu étrange”, a déclaré Blodgett. “Habituellement, nous pensons à un groupe de gènes, des groupes de gènes qui sont comme des plans pour fabriquer des molécules individuelles de type médicament. Mais il semblait qu’il y avait presque trop de chimie prévue au sein de ce seul cluster.”

Les premiers indices se sont avérés exacts. En combinant la métabolomique moderne avec des techniques de biologie chimique et structurelle, Blodgett et son équipe ont pu montrer que cet actinomycète rare produit en fait deux molécules bioactives différentes à partir d’un seul ensemble de gènes appelé supercluster.

Les superamas sont rares en biologie. Ce type particulier de superamas code pour deux molécules différentes qui sont ensuite soudées ensemble dans une réaction chimique atypique.

“La nature soude deux choses différentes”, a déclaré Blodgett. “Et, il s’avère que contre plusieurs lignées cellulaires cancéreuses différentes, lorsque vous collez A et B ensemble, cela se transforme en quelque chose de plus puissant”.

Référence : “Découverte de cyclopeptides pipérazyl dimériques inhabituels codés par un supercluster biosynthétique DSM 44664” 11 avril 2022, Actes de l’Académie nationale des sciences.
DOI : 10.1073/pnas.2117941119

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