Le foie est connu pour sa capacité à se régénérer. Il peut se régénérer complètement même après l’ablation chirurgicale des deux tiers de sa masse. Mais les dommages causés par les médicaments, l’abus d’alcool ou l’obésité peuvent finir par provoquer une défaillance du foie. Actuellement, le seul traitement efficace de l’insuffisance hépatique au stade terminal est la transplantation.
Cependant, il y a une pénurie d’organes disponibles pour la transplantation. Les patients peuvent devoir attendre de 30 jours à plus de cinq ans pour recevoir un foie à transplanter aux États-Unis. Sur les plus de 11 600 patients inscrits sur la liste d’attente pour recevoir une greffe de foie en 2021, seuls un peu plus de 9 200 en ont reçu une.
Mais que se passerait-il si, au lieu d’une transplantation de foie, il existait un médicament qui pourrait aider le foie à se régénérer ?
Je suis le directeur fondateur du Pittsburgh Liver Research Center et je dirige un laboratoire qui étudie la régénération du foie et le cancer. Dans nos recherches récemment publiées, mon équipe et moi-même avons découvert que l’activation d’une protéine particulière à l’aide d’un nouveau médicament peut contribuer à accélérer la régénération et la réparation après une lésion grave du foie ou une ablation chirurgicale partielle chez la souris.
Bien que le foie puisse se régénérer, il ne peut pas être donné à l’infini pour des transplantations.
Les acteurs clés de la régénération du foie
Le foie remplit plus de 500 fonctions clés dans votre corps, notamment la production de protéines qui transportent les graisses dans l’organisme, la conversion de l’excès de glucose en glycogène pour le stocker et la décomposition de toxines comme l’ammoniac, entre autres.
Les cellules hépatiques, ou hépatocytes, assument ces nombreuses tâches par une stratégie de division et de conquête, également appelée zonation. Cette stratégie sépare le foie en trois zones ayant des tâches différentes, et les cellules sont dirigées pour exécuter des fonctions spécialisées en activant des gènes spécifiques actifs dans chaque zone. Cependant, on ne sait pas exactement ce qui contrôle l’expression de ces gènes.
Au cours des deux dernières décennies, mon équipe et d’autres laboratoires ont identifié un groupe de 19 protéines appelées Wnts qui jouent un rôle important dans le contrôle de la fonction et de la régénération du foie. Les chercheurs savent que les protéines Wnt contribuent à activer le processus de réparation des cellules hépatiques endommagées, mais celles qui contrôlent réellement la zonation et la régénération, ainsi que leur emplacement exact dans le foie, restent un mystère.
La maladie du foie évolue en quatre étapes.
Pour identifier ces protéines et leur origine, mon équipe et moi avons utilisé une nouvelle technologie appelée cartographie moléculaire pour déterminer la force et l’endroit où 100 gènes de la fonction hépatique sont actifs. Nous avons constaté que seuls deux des 19 gènes Wnt, Wnt2 et Wnt9b, étaient fonctionnellement présents dans le foie. Nous avons également constaté que Wnt2 et Wnt9b étaient situés dans les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins de la zone 3 du foie, une zone qui joue un rôle dans un certain nombre de fonctions métaboliques.
À notre grande surprise, l’élimination de ces deux gènes Wnt a eu pour conséquence que toutes les cellules du foie n’expriment que des gènes typiquement limités à la zone 1, ce qui limite considérablement la fonction globale du foie. Cette découverte suggère que les cellules hépatiques subissent une poussée et une traction continues dans l’activation des gènes qui peuvent modifier leurs fonctions, et que Wnt est le régulateur principal de ce processus.
L’élimination des deux gènes Wnt des cellules endothéliales a également stoppé complètement la division des cellules hépatiques, et donc la régénération, après une ablation chirurgicale partielle du foie.
Régénération du foie après un surdosage de Tylenol.
Nous avons alors décidé de tester si un nouveau médicament pouvait aider à récupérer la zonation et la régénération du foie. Ce médicament, un anticorps appelé FL6.13, partage des fonctions similaires avec les protéines Wnt, notamment l’activation de la régénération du foie.
Pendant deux jours, nous avons administré ce médicament à des souris génétiquement modifiées pour qu’il n’y ait pas de Wnt2 et de Wnt9b dans leurs cellules endothéliales hépatiques. Nous avons constaté que le médicament était capable de rétablir presque complètement les fonctions de division et de réparation des cellules hépatiques.
Enfin, nous avons voulu tester l’efficacité de ce médicament pour réparer le foie après une surdose de Tylenol. Le Tylenol, ou acétaminophène, est un médicament en vente libre couramment utilisé pour traiter la fièvre et la douleur. Cependant, une surdose de Tylenol peut causer de graves dommages au foie. Sans soins médicaux immédiats, elle peut entraîner une insuffisance hépatique et la mort. L’empoisonnement au Tylenol est l’une des causes les plus fréquentes de lésions hépatiques graves nécessitant une transplantation du foie aux États-Unis. Malgré cela, il n’existe actuellement qu’un seul médicament pour le traiter, et il n’est capable de prévenir les lésions hépatiques que s’il est pris peu de temps après le surdosage.
Nous avons testé notre nouveau médicament sur des souris présentant des lésions hépatiques dues à des doses toxiques de Tylenol. Nous avons découvert qu’une dose était capable de diminuerles biomarqueurs des lésions hépatiques – protéines que le foie libère lorsqu’il est blessé – dans le sang et réduisent la mort des tissus hépatiques. Ces résultats indiquent que la réparation des cellules hépatiques et la régénération des tissus se produisent.
Réduire le besoin de transplantation
Une façon de remédier à la pénurie de greffes de foie est d’améliorer les traitements des maladies du foie. Si les médicaments actuels peuvent guérir efficacement l’hépatite C, une infection virale qui provoque une inflammation du foie, d’autres maladies du foie n’ont pas connu les mêmes progrès. Comme il existe très peu de traitements efficaces pour des maladies comme la stéatose hépatique non alcoolique et la maladie alcoolique du foie, l’état de nombreux patients s’aggrave et ils finissent par avoir besoin d’une greffe du foie.
Mon équipe et moi-même pensons que l’amélioration de la capacité du foie à s’auto-réparer pourrait permettre de contourner le besoin de transplantation. Une étude plus approfondie des médicaments qui favorisent la régénération du foie pourrait contribuer à réduire le fardeau des maladies du foie dans le monde.
Satdarshan (Paul) Singh Monga, Professeur de pathologie et de médecine, Université des sciences de la santé de Pittsburgh
