Comparé à un témoin (panneaux de gauche), le traitement au C26 (panneaux de droite) réduit le nombre de tumeurs métastatiques dans les poumons de souris auxquelles on a injecté des cellules HSNCC. 3Crédit : 2021 Khalil et al. Publié à l’origine dans le Journal of Experimental Medicine. https://doi.org/10.1084/jem.20210836
Une nouvelle approche thérapeutique empêche la croissance des tumeurs métastatiques chez les souris en forçant les cellules cancéreuses à entrer dans un état dormant dans lequel elles sont incapables de proliférer. L’étude, publiée dans le Journal of Experimental Medicine (JEM), pourrait conduire à de nouveaux traitements qui préviennent la récidive ou la propagation de divers types de cancer, notamment le cancer du sein et le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC).
De nombreux patients atteints de cancer rechutent, souvent des années ou des décennies après leur traitement initial, et développent de nouvelles tumeurs qui repoussent au même endroit ou se métastasent (se propagent) dans d’autres parties du corps. Ces tumeurs secondaires sont souvent résistantes au traitement et sont produites par des cellules tumorales individuelles qui peuvent rester dormantes pendant de longues périodes avant d’être réactivées pour recommencer à proliférer. Les rechutes des patients pourraient donc être évitées si les chercheurs trouvaient un moyen de maintenir les cellules cancéreuses restantes dans un état dormant.
Sur une étude précédenteMaria Soledad Sosa de l’Icahn School of Medicine at Mount Sinai et Julio A. Aguirre-Ghiso, actuellement à l’Albert Einstein College of Medicine, ont découvert que la capacité des cellules cancéreuses à rester dormantes est contrôlée par une protéine appelée NR2F1. Cette protéine réceptrice peut entrer dans le noyau cellulaire et activer ou désactiver de nombreux gènes afin d’activer un programme qui empêche les cellules cancéreuses de proliférer. Les niveaux de NR2F1 sont généralement faibles dans les tumeurs primaires mais sont élevés dans les cellules cancéreuses disséminées et dormantes. Les niveaux de la protéine NR2F1 diminuent ensuite à nouveau lorsque les cellules cancéreuses recommencent à proliférer et forment des tumeurs récurrentes ou métastatiques.
“Nous avons donc pensé que l’activation de NR2F1 à l’aide d’une petite molécule pourrait être une stratégie clinique attrayante pour induire la dormance des cellules cancéreuses et prévenir la récurrence et les métastases”, explique Aguirre-Ghiso.
Dans la nouvelle JEM Les équipes de Sosa et Aguirre-Ghiso ont utilisé une approche de criblage informatique pour identifier un médicament, appelé C26, qui active NR2F1. Les chercheurs ont constaté que le traitement des cellules HNSCC dérivées de patients avec le C26 augmentait les niveaux de NR2F1 et arrêtait la prolifération cellulaire.
Les chercheurs ont ensuite testé si le C26 pouvait prévenir les métastases chez les souris. Les animaux auxquels on a injecté des cellules HNSCC dérivées de patients forment généralement de grosses tumeurs primaires qui se propagent aux poumons après l’ablation chirurgicale de la tumeur d’origine. Le traitement au C26 a réduit la taille des tumeurs primaires et, après la chirurgie, des doses supplémentaires de C26 ont complètement bloqué la croissance des tumeurs métastatiques. Au lieu de cela, les poumons du rongeur ne contenaient que quelques cellules cancéreuses disséminées et dormantes, incapables de proliférer même après l’arrêt du traitement.
Les équipes de Sosa et Aguirre-Ghiso ont déterminé qu’en activant NR2F1, le C26 contraint les cellules cancéreuses à un état de dormance de longue durée caractérisé par un modèle unique d’activité génique. Les patients cancéreux dont les tumeurs présentent un schéma d’activité génétique similaire ont tendance à rester plus longtemps sans rechute, ce qui suggère que l’induction de ce programme de dormance par des médicaments de type C26 pourrait être efficace chez l’homme.
“Les médicaments qui activent le NR2F1 pourraient être particulièrement utiles dans le cancer du sein”, déclare Sosa. “NR2F1 est fortement enrichi dans les tumeurs ER-positives par rapport aux tumeurs ER-négatives, et l’activation de NR2F1 pourrait être capable de supprimer le réveil des cellules cancéreuses dormantes maintenues dans cet état par les thérapies anti-œstrogènes.” Cependant, comme le traitement par le C26 augmente les niveaux de NR2F1, l’approche peut également être utile pour d’autres cancers présentant des niveaux intrinsèquement faibles de la protéine réceptrice.
“Dans l’ensemble, notre étude révèle une stratégie fondée sur un mécanisme et conçue de manière rationnelle pour exploiter la dormance activée par NR2F1 comme option thérapeutique pour prévenir la rechute métastatique”, déclare Aguirre-Ghiso.
Référence : “Un agoniste spécifique de NR2F1 supprime les métastases en induisant la dormance des cellules cancéreuses” par Bassem D. Khalil, Roberto Sanchez, Tasrina Rahman, Carolina Rodriguez-Tirado, Stefan Moritsch, Alba Rodriguez Martinez, Brett Miles, Eduardo Farias, Mihaly Mezei, Ana Rita Nobre, Deepak Singh, Nupura Kale, Karl Christoph Sproll, Maria Soledad Sosa et Julio A. Aguirre-Ghiso, 23 novembre 2021, Journal of Experimental Medicine.
DOI : 10.1084/jem.20210836
