Un médicament expérimental réduit le mucus des voies respiratoires qui exacerbe les maladies pulmonaires courantes.
Une équipe de recherche multicentrique codirigée par le MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas a mis au point le premier médicament destiné à traiter la sécrétion incontrôlée de mucines dans les voies respiratoires, qui provoque des symptômes potentiellement mortels chez des millions d’Américains souffrant d’asthme, de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et de fibrose kystique (FK), ainsi que de maladies pulmonaires résultant du cancer et de son traitement. L’étude a été publiée aujourd’hui (23 mars 2022) dans la revue Nature.
“Le mucus est un problème important en médecine pulmonaire, car chez les personnes atteintes de ces maladies pulmonaires courantes, un mucus épais peut bloquer les voies respiratoires et provoquer des symptômes allant d’une toux légère à des diminutions très graves de la fonction pulmonaire”, a déclaré Burton Dickey, M.D., professeur de médecine pulmonaire et coauteur de l’étude. “La plupart des médicaments utilisés pour traiter ces maladies visent à réduire l’inflammation ou à élargir les voies respiratoires pour aider les gens à mieux respirer, mais le mucus est le problème le plus grave. Nos recherches ont permis de créer le premier médicament qui arrêterait net la sécrétion de mucines.”
Les maladies pulmonaires muco-obstructives touchent des centaines de millions de personnes dans le monde. Aux États-Unis, environ 25 millions de personnes souffrent d’asthme, 16 millions d’adultes ont reçu un diagnostic de BPCO et la fibrose kystique est la maladie génétique potentiellement mortelle la plus courante. De nombreux patients atteints de cancer se retrouvent avec une maladie pulmonaire parce que les traitements ou le cancer lui-même les rendent immunodéprimés.
Normalement, les mucines sont progressivement libérées dans les voies respiratoires, où elles absorbent l’eau et forment une fine couche de mucus protecteur qui piège les agents pathogènes et est facilement éliminé par les cils. Dans les maladies pulmonaires muco-obstructives, de grands volumes de mucines sont soudainement libérés et, incapables d’absorber suffisamment d’eau, produisent un mucus épais qui peut boucher les voies respiratoires et altérer la fonction pulmonaire.
Le laboratoire de Dickey a commencé à étudier la sécrétion de mucine il y a vingt ans et a déjà identifié les gènes et protéines clés impliqués, montrant comment la synaptotagmine et un complexe SNARE, similaire à celui que l’on trouve dans les neurones, contribuent au processus clé de la fusion membranaire déclenchée par le Ca2+.
“Nous avons construit une image de la machinerie sécrétoire et nous connaissions tous les principaux acteurs”, a déclaré Dickey. “Une fois que nous avons eu une idée de la façon dont toutes les pièces fonctionnent ensemble, nous avons déterminé que la synaptotagmine-2 (Syt2) était la meilleure protéine à cibler pour bloquer la sécrétion de mucine, car elle ne s’active qu’avec un niveau élevé de stimulation. Par conséquent, le blocage de l’activité de Syt2 devrait empêcher la libération massive et soudaine de mucine sans nuire à la sécrétion lente et régulière de mucine de base qui est nécessaire à la santé des voies respiratoires.”
Dans cette étude, fruit d’une collaboration entre MD Anderson, Stanford Medicine et l’Université d’Ulm, les chercheurs ont vérifié que Syt2 était une protéine cible thérapeutique viable dans plusieurs types de modèles précliniques. Philip Jones, Ph.D., vice-président de Therapeutics Discovery et directeur de l’Institute for Applied Cancer Science, a conçu un peptide à agrafes hydrocarbonées, SP9, pour bloquer Syt2, sur la base de structures développées par les collaborateurs de Stanford, dont l’auteur principal co-correspondant Axel Brunger, Ph.D., professeur de physiologie moléculaire et cellulaire.
Les peptides agrafés sont un développement thérapeutique récent impliquant des
;” data-gt-translate-attributes=”[{” attribute=””>amino acids that form hydrocarbon crossbridges to hold their structure rigid so they can bind to a protein target and show enhanced stability. Stapled peptides have been used to treat other diseases, including cancer, but SP9 would represent the first stapled peptide to be used as an inhaled therapeutic.
In a reconstituted system model in Brunger’s Stanford laboratory, Ying Lai, Ph.D., used SP9 to successfully disrupt Ca2+-triggered membrane fusion. The Ulm laboratory of Manfred Frick, Ph.D., used SP9 conjugated to a cell penetrating peptide in cultured epithelial cells to inhibit rapid mucin secretion. The Dickey laboratory then used an aerosolized version in a mouse model to confirm the drug reduced mucin secretion and airway blockage by mucus. Importantly, SP9 did not affect the slow-release pathway for normal mucin secretion.
“An inhaled drug like this could help someone during an acute attack of airway disease by stopping the rapid secretion of mucin and, by extension, avoiding production of thick mucus. You can’t move air through an airway that’s plugged,” Dickey said. “In asthma, COPD and CF, it’s been shown that persistent plugs drive the most serious disease. Now we have a drug that could be very important if it’s shown to work in clinical trials.”
The stapled peptide SP9 will be further refined before moving to human studies, as is typical for therapeutics at this stage of development, and may enter clinical trials in a couple of years.
Reference: “Inhibition of calcium-triggered secretion by hydrocarbon-stapled peptides” 23 March 2022, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-022-04543-1
Dickey and co-authors are inventors on a patent application related to SP9. The study was supported by the National Institutes of Health (R01 HL129795, R21 AI137319) and the Cystic Fibrosis Foundation.
