Laboratoire Yassine. Crédit : USC
Un endocrinologue de l’USC donne une nouvelle direction à la recherche sur la maladie d’Alzheimer.
A USC Un chercheur de la Keck School of Medicine découvre de nouveaux moyens potentiels de prévenir le déclin cognitif en étudiant le gène APOE4 et son impact sur l’inflammation cérébrale et la graisse. acide gras métabolisme.
Pendant des décennies, la réflexion sur l’Alzheimer a été dominée par l’hypothèse dite amyloïde qui propose qu’une accumulation anormale de plaques de bêta-amyloïde dans diverses parties du cerveau est le principal moteur d’une cascade d’événements, conduisant à la perte de synapses et à la mort de neurones causant des déficits de cognition et de mémoire.
Mais alors que la recherche d’un traitement efficace se poursuit, certains scientifiques ont commencé à explorer de nouvelles façons de penser à la maladie d’Alzheimer dans l’espoir de trouver de nouveaux moyens plus prometteurs de prévenir et de traiter cette maladie et d’autres types de démence.
Image TEP du cerveau d’un modèle de souris remplaçant la cible APOE4 et injecté avec un traceur d’acide arachidonique radioactif développé avec Kai Chen, PhD/USC Radiology. Les zones rouges montrent l’acide arachidonique, un type d’acide gras. Le laboratoire Yassine utilise cette technologie pour étudier comment l’APOE4 affecte les lipides du cerveau et l’inflammation. Crédit : Photo Marlon Vincent Duro, PhD
L’un de ces chercheurs est le docteur Hussein Yassine, un endocrinologue qui traite les patients atteints de diabète et de troubles lipidiques. Les lipides sont des composés organiques insolubles dans l’eau, comme les graisses et les huiles, et ils remplissent différentes fonctions dans l’organisme. Il étudie le rôle que peuvent jouer les lipides dans la santé du cerveau.
“Il y a des raisons importantes de croire que ce n’est pas seulement l’accumulation d’amyloïde et qu’il existe de nombreuses autres façons dont les gens peuvent développer la maladie d’Alzheimer et d’autres types de démence”, a déclaré Hussein Yassine, MD, professeur associé de médecine et de neurologie à la Keck School of Medicine de l’USC. “Le système qui maintient le cerveau en bonne santé est complexe et il y a plusieurs façons dont il peut échouer”.
Le gène APOE4 et son lien avec les défaillances du système dans le cerveau.
Yassine a passé la dernière décennie à étudier le rôle d’une variante spécifique du gène de l’apolipoprotéine E (APOE), qui est impliqué dans le métabolisme des lipides. L’APOE est une protéine qui rend les lipides solubles dans le sang et les transporte dans l’organisme sous forme de lipoprotéines de haute densité (HDL).
La variante, appelée APOE4, est un facteur de risque connu de développer la maladie d’Alzheimer et est présente chez jusqu’à 50 % des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Le gène APOE joue de nombreux rôles dans le cerveau et l’APOE4 est lié à plusieurs types différents de défaillance du système, ce qui peut exposer une personne au risque de développer la maladie d’Alzheimer
“Chez les porteurs de l’APOE4, il semble que lorsque le système est stressé, un certain nombre de choses peuvent mal tourner. Les vaisseaux sanguins peuvent devenir perméables, l’inflammation peut persister plus longtemps, le cerveau pourrait ne pas recevoir l’énergie dont il a besoin du reste du corps”, a déclaré Yassine. “L’APOE4 est également associé à des processus inflammatoires de bas grade dans le cerveau, dont on pensait autrefois qu’ils étaient le résultat de la maladie d’Alzheimer, mais dont on reconnaît aujourd’hui qu’ils en sont l’un des moteurs. Le système peut être touché de plusieurs façons et nous ne pensons pas qu’une seule chose puisse conduire à la maladie d’Alzheimer. Certaines personnes porteuses de l’APOE4 ne seront peut-être jamais atteintes de cette maladie, mais si les atteintes sont plus nombreuses, le système des porteurs de l’APOE4 commence à défaillir.”
L’impact de l’APOE4 sur les acides gras dans le cerveau
L’APOE4 affecte également la manière dont les graisses et autres nutriments, essentiels au bon entretien du cerveau, sont acheminés vers ce dernier. Il a été démontré que l’APOE4, par exemple, peut entraîner la dégradation des acides gras, tels que les oméga-3, ce qui peut expliquer pourquoi les porteurs de l’APOE4 atteints de la maladie d’Alzheimer manquent de certains acides gras oméga-3 dans le cerveau et peuvent ne pas répondre à une supplémentation une fois la démence apparue. En comprenant les différentes façons dont l’APOE4 peut initier le processus de défaillance des systèmes dans le cerveau, Yassine espère découvrir des moyens d’intervenir bien avant que les neurones ne meurent, prévenant ainsi le développement de la maladie d’Alzheimer et d’autres démences.
“Nous voulons comprendre comment l’APOE4 modifie le cerveau de 20 à 80 ans, car beaucoup de choses se passent au milieu de la vie qui affectent le cerveau vieillissant”, a déclaré Yassine. “Au moment où les gens développent des symptômes, il est trop tard pour intervenir, nous devons donc savoir quels changements se produisent bien avant que les neurones ne commencent à mourir.”
L’un des objectifs du laboratoire de Yassine est de comprendre les mécanismes à l’origine d’un métabolisme lipidique défectueux et de la mort des neurones.neuroinflammation, dans l’espoir d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir le développement de la maladie d’Alzheimer. Le laboratoire de Yassine a récemment identifié une protéine connue sous le nom de cPLA2, qui est impliquée dans le développement de la neuroinflammation, et qui est activée dans le cerveau des porteurs de l’APOE4 qui ont développé une démence.
La recherche de nouveaux traitements
L’équipe de Yassine collabore avec des collègues de la faculté de pharmacie de l’USC et des départements de biologie quantitative et computationnelle et de chimie du Dornsife College of Letters, Arts and Sciences de l’USC pour trouver des médicaments susceptibles d’inhiber la cPLA2. Un inhibiteur efficace de la cPLA2 pourrait être un traitement potentiel pour freiner la neuroinflammation et améliorer l’absorption cérébrale des acides gras chez les porteurs de l’APOE4.
Ils ont également lancé un essai clinique, appelé PREVENTE4, pour vérifier si le fait de donner aux personnes porteuses de l’APOE4 des doses élevées de suppléments d’acides gras oméga-3 peut prévenir ou freiner le déclin cognitif avant le développement de la maladie d’Alzheimer.
Il a été prouvé que l’APOE4 oxyde les oméga-3 et que de faibles niveaux d’acides gras oméga-3 à longue chaîne… DHA et EPA augmentent le risque de maladie d’Alzheimer. Dans des études antérieures, l’équipe de Yassine a constaté que les participants en bonne santé cognitive qui prenaient des suppléments d’oméga-3 avaient 200 % de DHA en plus dans leur sang par rapport au groupe témoin et 28 % de plus dans le liquide céphalo-rachidien, une mesure de l’assimilation par le cerveau. Cependant, les porteurs de l’APOE4 présentaient des augmentations plus faibles de DHA et d’EPA dans le cerveau que les non-porteurs après la supplémentation.
En outre, Yassine étudie les particules HDL, le soi-disant bon cholestérol, que les médecins recherchent systématiquement dans le sang des patients, mais pas dans le cerveau. L’équipe de Yassine a participé à la mise au point d’un test permettant de mesurer le HDL dans le cerveau et a découvert qu’il y avait une corrélation avec la fonction cognitive. Ils ont depuis identifié une protéine qui augmente le HDL dans le sang et tentent de déterminer si la réingénierie de cette protéine peut conduire à un nouveau traitement pour augmenter la formation de HDL dans le cerveau.
Yassine combine également son expertise en tant qu’endocrinologue avec son intérêt pour la maladie d’Alzheimer afin d’explorer le lien entre le diabète et la maladie d’Alzheimer. Plus récemment, il a publié une revue sur l’utilisation d’une classe de médicaments contre le diabète connus sous le nom d’agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide 1, qui semblent avoir des effets neuroprotecteurs significatifs et sont en cours d’évaluation comme traitements de la maladie d’Alzheimer
Yassine lance une clinique pour la prévention de la démence dans le département de neurologie de la Keck School qui se concentrera sur les porteurs de l’APOE4 et les autres personnes à haut risque de démence. Yassine utilisera son expérience clinique en endocrinologie et en nutrition pour aider les patients avec des recommandations personnalisées sur le régime alimentaire, le mode de vie, les lipides, la pression artérielle et le contrôle du sucre dans le but de promouvoir la santé vasculaire et la santé du cerveau.
En fin de compte, il espère créer un centre pour la santé cérébrale personnalisée avec une expertise distincte dans la recherche, la formation et l’éducation sur l’APOE4, et les essais cliniques. Le centre offrirait également aux porteurs de l’APOE4 des soins cliniques personnalisés et adaptés tout au long de leur vie d’adulte, ce qui pourrait contribuer à prévenir la maladie d’Alzheimer
“Il y a encore beaucoup de recherches à faire, mais nous faisons d’énormes progrès”, a déclaré M. Yassine. “Il y a définitivement des raisons d’être optimiste. Et plus nous ferons de recherches, plus nous serons en mesure de développer de nouveaux traitements pour aider les porteurs d’APOE4 à éviter de développer cette maladie dévastatrice.”
