La recherche démontre également que les hommes et les femmes ressentent la douleur différemment.
Une enquête sur les origines de la sensation de douleur a conduit au développement d’un nouveau traitement durable de la douleur inflammatoire qui pourrait être une alternative prometteuse aux opioïdes. La recherche préclinique a été menée par des neuroscientifiques et des pharmacologues, tous de la Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences de la Université de Buffalo. Il a été publié aujourd’hui (4 octobre 2021) dans Communications naturelles.
La recherche a conduit UB à déposer des brevets sur deux ensembles de nouveaux peptides lipidiques – des peptides modifiés avec des molécules lipidiques – qui sont injectés sur le site de la blessure. Avec l’aide d’UB Business and Entrepreneurial Partnerships, les chercheurs ont également formé une start-up appelée Channavix, Inc. qui développe des médicaments non opioïdes contre la douleur pour aider à la commercialisation.
“Nos petits peptides sont capables de pénétrer les terminaisons nerveuses et de soulager la douleur de longue durée après une seule administration”, a déclaré l’auteur principal Arin Bhattacharjee, PhD, professeur agrégé de pharmacologie et de toxociologie à la Jacobs School.
Les chercheurs de l’UB avaient étudié les neurones sensoriels appelés nocicepteurs, qui s’activent en réponse à la douleur causée par une blessure.
Informer le cerveau
“La douleur est généralement considérée comme un symptôme de blessure”, a déclaré Bhattacharjee. «Les neurones de la douleur transmettent leurs informations au cerveau, informant le cerveau à la fois de l’emplacement de la blessure et de la gravité de la blessure. Au niveau moléculaire, nos recherches aident à comprendre comment les lésions tissulaires sont signalées aux neurones sensibles à la douleur. Si nous pouvons comprendre cela au niveau moléculaire et cellulaire, nous pouvons alors identifier de nouvelles cibles antalgiques. »
Bhattacharjee et le premier auteur Rasheen Powell, PhD, qui a obtenu son doctorat à l’UB en août, ont découvert que pour signaler la douleur, un type spécifique de neurone douloureux nécessite une endocytose, le processus par lequel les cellules engloutissent des matériaux externes ou des matériaux à la membrane. Ces neurones, appelés neurones douloureux contenant le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), expriment préférentiellement une sous-unité d’endocytose spécifique appelée AP2A2, contrairement aux autres neurones sensoriels.
“Cette découverte est particulièrement excitante car un sous-ensemble spécifique de neurones de la douleur dans les ganglions de la racine dorsale (DRG) dans le système nerveux périphérique exprime AP2A2 alors que d’autres populations de neurones sensoriels dans le DRG ne le font pas”, a déclaré Powell, maintenant stagiaire postdoctoral dans le Département de neurologie de la Harvard Medical School. “Cela suggère que cette sous-unité a un rôle important dans ces neurones de douleur particuliers, qui sont responsables de la majorité des comportements de douleur inflammatoire observés chez les rongeurs et les humains.”
En utilisant des approches génétiques et pharmacologiques, les chercheurs ont découvert que l’endocytose dans ces neurones était essentielle à la fois pour le développement et le maintien de la douleur inflammatoire.
Réduction profonde de la douleur
“Mais lorsque nous inhibons l’endocytose avec une approche génétique ou pharmacologique, nous observons de profondes réductions des comportements révélateurs de la douleur”, a déclaré Powell.
Même dans des conditions favorisant l’hyperactivité des neurones de la douleur, les chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient réduire considérablement cette hyperactivité – et donc la perception de la douleur – en empêchant l’endocytose avec leur nouvelle molécule peptidique.
“En inhibant l’endocytose, nous sommes en mesure d’empêcher les neurones sensibles à la douleur de transmettre des informations sur la douleur au système nerveux central”, a déclaré Powell.
Avantage local
Un avantage clé des peptides développés par les chercheurs est qu’ils perturbent l’endocytose lorsqu’ils sont appliqués localement au niveau des terminaisons nerveuses douloureuses.
“Dans la pratique clinique, nous utilisons des approches locales tout le temps pour bloquer la douleur”, a déclaré Bhattacharjee. « Les anesthésiques sont efficaces pour bloquer la douleur, mais le problème est qu’ils bloquent tous les neurones sensoriels, de sorte que le patient se sent engourdi et leur durée de vie est très courte. Après que l’anesthésie s’estompe en quelques heures, des analgésiques sont souvent nécessaires.
“Nous avons découvert que lorsqu’il était appliqué localement, notre peptide diminuait les comportements de douleur dans plusieurs modèles de douleur inflammatoire jusqu’à six jours”, a-t-il déclaré.
L’avantage des médicaments délivrés localement est que la plupart des effets secondaires indésirables sont évités, en particulier le risque de dépendance. Les effets secondaires indésirables sont également une des principales raisons pour lesquelles les nouveaux médicaments ne parviennent souvent pas à obtenir l’approbation de la Food and Drug Administration des États-Unis ; la livraison locale de médicaments évite cet inconvénient.
Bhattacharjee a noté que la livraison locale de médicaments peut, cependant, avoir ses propres limites : ils ont tendance à se diffuser rapidement à partir du site où ils ont été administrés. “Notre nouvelle technologie semble résoudre ce problème en entrant dans les terminaisons nerveuses et en y restant”, a-t-il déclaré. « Le résultat est une réduction durable du comportement douloureux. »
Différences entre les sexes dans la douleur
La recherche de l’UB a également souligné que les hommes et les femmes ressentent la douleur différemment. Dans les études animales qu’ils ont menées, si la douleur était déjà établie, les femelles ne répondaient pas aussi bien au peptide que les mâles. Mais si le peptide était administré juste au moment de la blessure, les femmes avaient une bien meilleure réduction du comportement de la douleur que leurs homologues masculins.
“Ces données font suite à des études cliniques humaines”, a déclaré Bhattacharjee, “où il existe une différence entre les sexes dans la prévalence et l’intensité de la douleur inflammatoire chronique et postopératoire chez l’homme. Cela souligne l’importance des considérations de genre dans le développement analgésique.
Les chercheurs prévoient de se concentrer sur des études précliniques clés de formulation et de toxicologie pour permettre une nouvelle demande de médicament expérimental pour les tests humains.
Référence : « L’inhibition de l’endocytose dans les nocicepteurs CGRP+ atténue le comportement semblable à une douleur inflammatoire » par Rasheen Powell, Violet A. Young, Kerri D. Pryce, Garrett D. Sheehan, Kwaku Bonsu, Abdulelah Ahmed et Arin Bhattacharjee, 4 octobre 2021, Communication Nature.
DOI : 10.1038/s41467-021-26100-6
Les co-auteurs avec Bhattacharjee et Powell sont Kerri D. Pryce, Kwaku Bonsu et Abduleh Amhed du Département de pharmacologie et de toxicologie, et Garrett Sheehan et Violet A. Young du programme de neurosciences, tous à la Jacobs School.
Le travail a été financé par les National Institutes of Health.
