Des chercheurs de l’UC San Diego décrivent un déséquilibre de signaux cellulaires opposés à l’origine d’une maladie mortelle, et expliquent comment un nouveau traitement par anticorps monoclonal pourrait la traiter ou la prévenir.
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est un type de pression artérielle élevée dans les poumons, dans lequel les vaisseaux sanguins sont rétrécis, bloqués ou détruits, ce qui oblige le cœur à travailler plus fort et, à terme, entraîne une faiblesse et une insuffisance cardiaques.
La maladie est relativement rare, mais elle touche environ 100 000 personnes aux États-Unis et entraîne 20 000 décès par an. Il n’existe aucun traitement curatif.
Des chercheurs de l’école de médecine de l’Université de Californie à San Diego (UCSD) décrivent la voie de signalisation sous-jacente qui entraîne l’HTAP – ainsi qu’un nouveau traitement par anticorps monoclonal qui bloque la formation de vaisseaux sanguins anormaux – dans une étude publiée le 4 mai 2022 dans la revue Science Translational Medicine.
La preuve de l’hypertension pulmonaire est évidente dans l’épaississement des parois artérielles. Crédit : Wikimedia Commons
L’HTAP progresse au niveau cellulaire par la croissance des cellules musculaires lisses vasculaires (vSMC), qui provoquent le rétrécissement des petites artères des poumons, entraînant une diminution croissante de l’oxygène dans la circulation. La surexpression du ligand NOTCH JAGGED-1, une protéine de liaison impliquée dans la signalisation cellulaire et, dans ce cas, dans le développement des petites vSMC pulmonaires, a été le point central d’une équipe de recherche dirigée par l’auteur principal Patricia A. Thistlethwaite, MD, Ph.D., professeur de chirurgie à la faculté de médecine de l’UC San Diego et chirurgien cardiothoracique à l’UC San Diego Health.
Ils ont découvert que la surexpression du ligand NOTCH3 JAGGED-1 favorise la prolifération des vSMC, tandis que DELTA-LIKE 4 l’inhibe. Les chercheurs ont ensuite créé un anticorps monoclonal thérapeutique qui bloque sélectivement la signalisation NOTCH3 induite par JAGGED-1, ce qui a permis de guérir efficacement l’hypertension pulmonaire dans deux modèles de rongeurs de la maladie, sans produire d’effets secondaires indésirables.
“Ces résultats révèlent deux rôles opposés des ligands de NOTCH”, a déclaré Thistlethwaite. “Ce qui est important, c’est qu’ils ouvrent la porte à un traitement potentiellement nouveau et sûr de l’HTAP, utilisant un anticorps monoclonal qui inhibe sélectivement l’activation de NOTCH3 dans le système vasculaire pulmonaire.”
Référence : “JAGGED-NOTCH3 signaling in vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension” par Yu Zhang, Moises Hernandez, Jonathan Gower, Nolan Winicki, Xena Morataya, Sebastian Alvarez, Jason X.-J. Yuan, John Shyy et Patricia A. Thistlethwaite, 4 mai 2022, Science Translational Medicine.
DOI: 10.1126/scitranslmed.abl5471
Les co-auteurs sont : Yu Zhang, Moises Hernandez, Jonathan Gower, Nolan Winicki, Xena Morataya, Sebastian Alvarez, Jason X.-J. Yuan et John Shyy, tous de l’UC San Diego.
Le financement de cette recherche provient, en partie, des National Institutes of Health (subventions R01HL119543 et R01HL132225).
