Des amas inhabituels sur les neurones sont des « points chauds » de signalisation du calcium qui activent la transcription des gènes, permettant aux neurones de produire des protéines cruciales.
Pendant 30 ans, de mystérieux amas de protéines trouvés sur le corps cellulaire des neurones de l’hippocampe, une partie du cerveau, ont à la fois intrigué et déconcerté James Trimmer.
Maintenant, l’éminent professeur de physiologie et de biologie des membranes à l’UC Davis School of Medicine peut enfin avoir une réponse. Dans une nouvelle étude publiée dans PNAS, Trimmer et ses collègues révèlent que ces amas de protéines sont des « points chauds » de signalisation du calcium dans le neurone qui jouent un rôle crucial dans l’activation de la transcription des gènes.
La transcription permet à des parties du neurone ADN être « transcrit » en brins de ARN qui sont ensuite utilisés pour créer les protéines nécessaires à la cellule.
Structures trouvées chez de nombreux animaux
Le laboratoire de Trimmer étudie les amas énigmatiques chez les souris, mais ils existent chez les invertébrés et tous les vertébrés, y compris les humains. Trimmer estime qu’il peut y avoir 50 à 100 de ces grands clusters sur un seul neurone.
Lui et ses collègues savaient que les amas sont formés par une protéine qui fait passer les ions potassium à travers les membranes (un canal potassique). Ils savaient également que ces amas contiennent un type particulier de canal calcique. Les canaux calciques permettent au calcium de pénétrer dans les cellules, où il déclenche une variété de réponses physiologiques selon le type de cellule.
Des chercheurs du Trimmer Lab de l’UC Davis School of Medicine ont découvert que de mystérieux amas de protéines trouvés sur les neurones sont des « points chauds » de signalisation du calcium qui activent la transcription des gènes, permettant aux neurones de produire des protéines cruciales. La découverte pourrait aider à façonner de nouvelles recherches sur le rôle des « points chauds » dans la fonction cérébrale et potentiellement conduire à de nouvelles classes de thérapies.
“La présence de ces clusters dans les neurones est hautement conservée”, a déclaré Trimmer. Les caractéristiques hautement conservées sont relativement inchangées à travers les échelles de temps évolutives, ce qui suggère qu’elles ont une propriété fonctionnelle importante chez ces types d’animaux très différents.
L’hippocampe, une région du cerveau où se trouvent les clusters sur les neurones, joue un rôle majeur dans l’apprentissage et la mémoire. Les chercheurs savaient que la perturbation de ces grappes – par exemple, à cause de mutations génétiques dans le canal potassique – entraînait de graves troubles neurologiques. Mais il n’était pas clair pourquoi.
« Nous connaissons depuis longtemps la fonction d’autres types d’amas de canaux ioniques, par exemple ceux au niveau des synapses. Cependant, il n’y avait aucun rôle connu que ces structures beaucoup plus grandes sur le corps cellulaire jouaient dans la physiologie du neurone », a déclaré Trimmer.
« De nombreuses recherches se sont concentrées sur la signalisation du calcium dans les dendrites. Maintenant, nous comprenons beaucoup mieux l’importance de la signalisation à ces sites spécifiques sur le corps cellulaire du neurone. » — Nicolas C. Vierra
Expérimentez des canaux calciques inondés avec des « leurres »
L’expérience qui a révélé la fonction des clusters neuronaux a été conçue par Nicholas C. Vierra, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Trimmer et auteur principal de l’étude.
« Nous avons développé une approche qui nous permet de découpler le canal calcique des amas de canaux potassiques dans les neurones. Une découverte clé était que ce traitement bloquait l’expression des gènes déclenchée par le calcium. Cela suggère que le partenariat canal calcique-canal potassique au niveau de ces clusters est important pour la fonction neuronale », a déclaré Vierra.
Pour leur expérience, les chercheurs ont essentiellement «trompé» les canaux calciques de ces clusters en inondant les neurones de fragments de canaux potassiques leurres. Lorsque les canaux calciques se sont accrochés aux leurres au lieu des vrais canaux potassiques, ils se sont détachés des amas.
En conséquence, le processus connu sous le nom de couplage excitation-transcription, qui relie les modifications de l’activité électrique neuronale aux modifications de l’expression des gènes, a été inactivé.
“Il existe de nombreux canaux calciques différents, mais le type particulier de canal calcique trouvé dans ces clusters est nécessaire pour convertir les changements d’activité électrique en changements d’expression génique”, a déclaré Trimmer. “Nous avons découvert que si vous interférez avec les protéines de signalisation du calcium situées dans ces clusters inhabituels, vous éliminez essentiellement le couplage excitation-transcription, qui est essentiel pour l’apprentissage, la mémoire et d’autres formes de plasticité neuronale.”
Trimmer et Vierra espèrent que leurs découvertes ouvriront de nouvelles voies de recherche.
« De nombreuses recherches se sont concentrées sur la signalisation calcique dans les dendrites, les sites où les neurones reçoivent des signaux d’autres neurones. La signalisation du calcium dans le corps cellulaire des neurones a reçu moins d’attention », a déclaré Vierra. “Maintenant, nous comprenons beaucoup mieux l’importance de la signalisation à ces sites spécifiques sur le corps cellulaire du neurone.”
« Nous ne faisons que commencer à comprendre la signification de cette signalisation, mais ces nouveaux résultats pourraient fournir des informations qui pourraient façonner de nouvelles recherches sur son rôle dans la fonction cérébrale, et peut-être éventuellement sur le développement de nouvelles classes thérapeutiques », a déclaré Trimmer.
Référence : « Régulation du couplage excitation-transcription neuronale par le groupement induit par Kv2.1 de Ca somatique de type L2+ canaux aux jonctions ER-PM » par Nicholas C. Vierra, Samantha C. O’Dwyer, Collin Matsumoto, L. Fernando Santana et James S. Trimmer, 8 novembre 2021, Actes de l’Académie nationale des sciences.
DOI : 10.1073/pnas.211094118
Les autres auteurs de l’étude incluent Samantha C. O’Dwyer, Collin Matsumoto et L. Fernando Santana, Département de physiologie et biologie membranaire, UC Davis School of Medicine.
Cette recherche a été financée par des prix des National Institutes of Health.
