Illustration d’une nanoparticule imitant le virus de la grippe entrant et libérant de l’ARNm dans une cellule hôte (en haut). Une protéine spéciale à la surface de la nanoparticule la déclenche pour fusionner avec la membrane endosomale, permettant à sa cargaison d’ARNm de s’échapper en toute sécurité dans la cellule hôte (en bas). Crédit : Angewandte Chemie International Edition
Des nano-ingénieurs de l’Université de Californie à San Diego ont mis au point un nouveau moyen potentiellement plus efficace de transmettre des messages ARN (ARNm) dans les cellules. Leur approche consiste à emballer l’ARNm à l’intérieur de nanoparticules qui imitent le virus de la grippe, un véhicule naturellement efficace pour délivrer du matériel génétique tel que l’ARN à l’intérieur des cellules.
Les nouvelles nanoparticules de livraison d’ARNm sont décrites dans un article publié récemment dans la revue Angewandte Chemie édition internationale.
Les travaux portent sur un défi majeur dans le domaine de l’administration de médicaments : faire pénétrer en toute sécurité de grandes molécules de médicaments biologiques dans les cellules et les protéger des organites appelés endosomes. Ces minuscules acide-les bulles remplies à l’intérieur de la cellule servent de barrières qui piègent et digèrent les grosses molécules qui tentent d’entrer. Pour que les thérapies biologiques fassent leur travail une fois à l’intérieur de la cellule, elles ont besoin d’un moyen de s’échapper des endosomes.
« Les méthodes actuelles d’administration d’ARNm n’ont pas de mécanismes d’échappement endosomaux très efficaces, de sorte que la quantité d’ARNm qui est réellement libérée dans les cellules et montre un effet est très faible. La majorité d’entre eux sont gaspillés lorsqu’ils sont administrés », a déclaré l’auteur principal Liangfang Zhang, professeur de nano-ingénierie à la UC San Diego Jacobs School of Engineering.
Parvenir à une évasion endosomale efficace changerait la donne pour les vaccins et les thérapies à ARNm, a expliqué Zhang. “Si vous pouvez obtenir plus d’ARNm dans les cellules, cela signifie que vous pouvez prendre une dose beaucoup plus faible d’un vaccin à ARNm, ce qui pourrait réduire les effets secondaires tout en obtenant la même efficacité.” Il pourrait également améliorer l’administration de petits ARN interférents (ARNsi) dans les cellules, qui sont utilisés dans certaines formes de thérapie génique.
Dans la nature, les virus réussissent très bien à s’échapper de l’endosome. Le virus de la grippe A, par exemple, a une protéine spéciale à sa surface appelée hémagglutinine qui, lorsqu’elle est activée par l’acide à l’intérieur de l’endosome, incite le virus à fusionner sa membrane avec la membrane endosomale. Cela ouvre l’endosome, permettant au virus de libérer son matériel génétique dans la cellule hôte sans être détruit.
Zhang et son équipe ont développé des nanoparticules de livraison d’ARNm qui imitent la capacité du virus de la grippe à le faire. Pour fabriquer les nanoparticules, les chercheurs ont génétiquement modifié des cellules en laboratoire pour exprimer la protéine hémagglutinine sur leurs membranes cellulaires. Ils ont ensuite séparé les membranes des cellules, les ont brisées en minuscules morceaux et les ont recouvertes de nanoparticules fabriquées à partir d’un polymère biodégradable qui a été pré-emballé avec des molécules d’ARNm à l’intérieur.
Le produit fini est une nanoparticule ressemblant à un virus de la grippe qui peut pénétrer dans une cellule, sortir de l’endosome et libérer sa charge utile d’ARNm pour faire son travail : ordonner à la cellule de produire des protéines.
Les chercheurs ont testé les nanoparticules chez la souris. Les nanoparticules étaient remplies d’ARNm codant pour une protéine bioluminescente appelée Cypridine luciférase. Ils ont été administrés à la fois par le nez – les souris ont inhalé des gouttelettes d’une solution contenant des nanoparticules appliquées au niveau des narines – et par injection intraveineuse. Les chercheurs ont imagé les nez et dosé le sang des souris et ont trouvé une quantité importante de signal de bioluminescence. C’était la preuve que les nanoparticules ressemblant au virus de la grippe livraient efficacement leurs charges utiles d’ARNm dans les cellules in vivo.
Les chercheurs testent maintenant leur système pour l’administration de charges utiles d’ARNm et d’ARNsi thérapeutiques.
Référence : « Nanoparticules recouvertes de membrane cellulaire imitant le virus pour la livraison cytosolique d’ARNm » par Joon Ho Park, Animesh Mohapatra, Jiarong Zhou, Maya Holay, Nishta Krishnan, Dr Weiwei Gao, Dr Ronnie H. Fang, Prof. Liangfang Zhang , 25 octobre 2021, Angewandte Chemie édition internationale.
DOI : 10.1002 / anie.202113671
Ce travail est soutenu par le Bureau conjoint des sciences et de la technologie de la Defense Threat Reduction Agency pour la défense chimique et biologique (subvention HDTRA1-18-1-0014 et HDTRA1-21-1-0010).
