In juin 2017, Betty Balikagala s’est rendue dans un hôpital du district de Gulu, dans le nord de l’Ouganda. C’était la saison des pluies : une période de pointe pour la transmission du paludisme. Balikagala, chercheuse à l’université Juntendo au Japon, était de retour dans son pays natal pour faire la chasse aux mutations du parasite à l’origine de la maladie.
Pendant environ quatre semaines, Balikagala et ses collègues ont collecté le sang de patients infectés alors qu’ils étaient traités avec un puissant cocktail de médicaments antipaludiques. Après une première analyse, l’équipe a renvoyé ses échantillons – des lames de verre maculées de sang et des papiers filtres avec des taches de sang – au Japon.
Dans leur laboratoire de l’université de Juntendo, ils ont recherché des traces de paludisme dans les lames de sang, qu’ils avaient préparées en prélevant du sang sur les patients toutes les quelques heures. Les années précédentes, Balikagala et ses collègues avaient observé que les médicaments éliminaient efficacement l’infection. Cette fois, cependant, le parasite a persisté chez certains patients. “Nous avons été très surpris lorsque nous avons fait la première lecture du parasite pour 2017, et nous avons remarqué que certains patients avaient une clairance retardée”, se souvient Balikagala. “Pour moi, c’était un choc.”
Utilisés comme traitement de première intention, les ACT ont permis d’éviter un nombre important de décès dus au paludisme depuis leur introduction au début des années 2000. Les ACT associent un dérivé du médicament artémisinine à l’un des cinq médicaments ou associations de médicaments partenaires. Administrés ensemble, le composant artémisinine à action rapide élimine la plupart des parasites en quelques jours, et le médicament partenaire à action plus longue élimine les traînards.
Les ACT sont rapidement devenus un pilier du traitement du paludisme. Mais en 2009, des chercheurs ont observé des signes de résistance à l’artémisinine le long de la frontière entre la Thaïlande et le Cambodge. L’artémisinine ne parvenant pas à éliminer rapidement le parasite, le médicament partenaire a dû reprendre la charge, ce qui a créé des conditions favorables à la résistance du médicament partenaire. La sous-région du Grand Mékong connaît désormais des taux élevés de multirésistance aux médicaments. Les scientifiques craignent que la propagation de cette résistance en Afrique, qui représente plus de 90 % des cas de paludisme dans le monde, ne soit désastreuse.
Aujourd’hui, dans deux rapports publiés l’année dernière, les scientifiques ont confirmé l’émergence de la résistance à l’artémisinine en Afrique. Une étude, publiée en avril, a rapporté que les ACT n’avaient pas fonctionné rapidement pour plus de 10 % des participants sur deux sites au Rwanda. La prévalence des mutations de résistance à l’artémisinine était également plus élevée que celle détectée dans les rapports précédents.
En septembre, l’équipe de Balikagala a publié son rapport sur l’Ouganda, qui a également identifié des mutations associées à la résistance à l’artémisinine. De manière alarmante, les parasites du paludisme résistants étaient passés de 3,9 % des cas en 2015 à près de 20 % en 2019. L’analyse génétique montre que les mutations de résistance au Rwanda et en Ouganda sont apparues indépendamment.
Le dernier rapport sur le paludisme de l’OMS, publié en décembre, a également relevé des signes inquiétants de résistance à l’artémisinine dans la Corne de l’Afrique, à l’est du continent. Aucune étude évaluée par des pairs et confirmant cette résistance n’a encore été publiée.
Jusqu’à présent, les ACT fonctionnent toujours. Mais dans un cadre expérimental, lorsque la résistance aux médicaments s’installe, elle peut allonger le traitement de trois ou quatre jours. Cela peut sembler peu, a déclaré Timothy Wells, responsable scientifique de l’organisation à but non lucratif Medicines for Malaria Venture. Mais “plus le nombre de jours de traitement est élevé, plus le risque est grand que les patients ne terminent pas leur traitement”, a-t-il ajouté. L’abandon d’un traitement à mi-parcours expose les parasites au médicament, mais ne les élimine pas tous, laissant derrière eux des survivants qui ont plus de chances d’être résistants aux médicaments. “C’est une très mauvaise nouvelle, car cela crée une tempête parfaite pour créer davantage de résistance”, a déclaré M. Wells.
Les rapports de l’Ouganda et du Rwanda ont donné lieu à un sombre consensus : “Nous allons voir de plus en plus de telles émergences indépendantes”, a déclaré Pascal Ringwald, coordinateur au bureau du directeur du Programme mondial de lutte contre le paludisme de l’OMS. “C’est exactement ce que nous avons vu dans le Grand Mékong”. Heureusement, selon Wells, le passage à d’autres ACT a permis de combattre la résistance lorsqu’elle était…détecté sur place, évitant ainsi la nécessité d’un traitement prolongé.
Un nouveau vaccin contre le paludisme, qui a récemment reçu le feu vert de l’OMS, pourrait éventuellement contribuer à réduire le nombre d’infections, mais son déploiement n’aura pas d’impact significatif sur la résistance aux médicaments. Quant aux nouveaux médicaments, même le candidat le plus prometteur en cours de développement mettra au moins quatre ans avant d’être largement disponible.
Les agents de santé publique en Afrique n’ont donc qu’une seule option solide : suivre et surveiller la résistance à l’artémisinine et à ses médicaments partenaires. Selon les experts, des systèmes de surveillance efficaces doivent être mis en place rapidement et à grande échelle sur le continent.
Mais la plupart des experts affirment que la surveillance sur le continent est inégale. En effet, il existe une grande incertitude quant à l’ampleur de la résistance aux antipaludiques en Afrique subsaharienne et un désaccord sur la manière d’interpréter les premiers rapports sur l’émergence d’une résistance aux médicaments partenaires dans certains pays.
“Nos systèmes actuels ne sont pas aussi bons qu’ils devraient l’être”, a déclaré Philip Rosenthal, chercheur sur le paludisme à l’Université de Californie, à San Francisco. Les nouveaux rapports sur la résistance à l’artémisinine, a-t-il ajouté, “peuvent être considérés comme un signal d’alarme pour améliorer la surveillance.”
Mmédicaments contre le paludisme ont déjà échoué auparavant. Au début du XXe siècle, la chloroquine a permis de vaincre l’agent pathogène dans le monde entier. Puis, environ une décennie après la Seconde Guerre mondiale, une résistance à la chloroquine est apparue le long de la frontière entre la Thaïlande et le Cambodge.
Dans les années 1970, le paludisme résistant à la chloroquine s’est répandu en Inde et en Afrique, où il a tué des millions de personnes, dont de nombreux enfants. “Rétrospectivement, nous savons que la chloroquine a été utilisée pendant de nombreuses années alors qu’il y avait un énorme problème de résistance”, a déclaré Rosenthal. “Cela a probablement conduit à des millions de décès supplémentaires qui auraient pu être évités si nous utilisions d’autres médicaments”.
La ruée vers de nouveaux médicaments a donné naissance à l’artémisinine. Utilisée par les herboristes chinois il y a environ 2 000 ans pour traiter les symptômes du paludisme, l’artémisinine a été redécouverte dans les années 1970 par des chercheurs biomédicaux en Chine, et son utilisation s’est généralisée dans les années 2000.
Cependant, hantés par l’échec de la chloroquine, les chercheurs sont restés à l’affût des signes indiquant que le parasite du paludisme évolue pour résister à l’artémisinine ou à ses médicaments partenaires. La méthode de référence est l’étude de l’efficacité thérapeutique, qui consiste à suivre de près les patients infectés traités avec des médicaments antipaludiques, afin de voir si les médicaments sont efficaces et s’il y a des signes de résistance.
L’OMS recommande de mener ces études sur plusieurs sites dans un pays tous les deux ans. Mais “chaque pays interprète cela selon ses capacités”, a déclaré Philippe Guérin, directeur du WorldWide Antimalarial Resistance Network à l’Université d’Oxford. Les études d’efficacité sont lentes, coûteuses et laborieuses. En outre, “on n’obtient pas une très bonne représentation géographique”, a déclaré M. Guérin, car on ne peut effectuer un nouvel essai clinique que dans un nombre limité d’endroits à la fois.
Pour contourner les problèmes associés aux études d’efficacité, les chercheurs se tournent également vers la surveillance moléculaire. Les chercheurs prélèvent quelques gouttes de sang d’un individu infecté et les déposent sur un papier filtre, puis les analysent en laboratoire à la recherche de certaines mutations génétiques associées à la résistance. La technique est relativement facile et bon marché.
Grâce à ce type de données de surveillance, les responsables politiques peuvent choisir les médicaments à utiliser dans une région donnée. De plus, la détection précoce de la résistance peut inciter les autorités sanitaires à prendre des mesures pour limiter la propagation de la résistance, notamment des campagnes de dépistage et de traitement plus agressives et des efforts accrus pour lutter contre les moustiques qui propagent le paludisme
Dans la pratique, cependant, ce système d’alerte est effiloché. “Il n’existe pas vraiment de système de surveillance organisé pour le continent”, a déclaré M. Rosenthal. “La surveillance est désordonnée”.
Selon les experts, dans les pays dépourvus d’un système de soins de santé robuste ou en proie à l’instabilité politique, la résistance pourrait se propager sans être détectée. Par exemple, la frontière du Soudan du Sud se trouve à seulement 60 miles du site du nord de l’Ouganda où Balikagala et ses collègues ont confirmé la résistance à l’artémisinine. “En raison des problèmes de sécurité et du système affaibli par les réfugiés, il n’y a pas de surveillance qui nous permette de savoir ce qui se passe au Sud-Soudan”, a déclaré M. Guérin. Il en va de même dans certaines parties de la République démocratique du Congo voisine, a-t-il ajouté.
Par le passé, des réseaux régionaux de lutte contre le paludisme, comme le Réseau est-africain de surveillance des traitements antipaludiques, aujourd’hui disparu, ont comblé certaines lacunes en matière de surveillance. Ces réseaux peuvent aider à normaliser les protocoles et à coordonner les efforts de surveillance. Mais ces réseaux ont souffert de la baisse récente du financement des donateurs. Le réseau est-africain “va se réveiller”, a prédit M. Balikagala.Les inquiétudes concernant le paludisme résistant à l’artémisinine augmentent.
En Afrique australe, huit pays se sont réunis pour former l’initiative Elimination Eight, une coalition visant à faciliter les efforts d’élimination du paludisme au-delà des frontières nationales, ce qui pourrait contribuer à relancer les efforts de surveillance dans cette région.
M. Ringwald a déclaré que la résistance aux médicaments était une priorité pour lui et ses collègues de l’OMS. Lors d’une réunion du comité consultatif sur la politique de lutte contre le paludisme l’automne dernier, a-t-il dit, la question était “prioritaire”. Cependant, lorsqu’on lui a demandé des réponses sur la façon dont l’OMS prévoit de combattre la résistance aux médicaments en Afrique, M. Ringwald a envoyé par courriel à M. Undark un extrait du Rapport mondial sur le paludisme 2021 de l’organisation. Le rapport indique que l’OMS “travaillera avec les pays pour élaborer un plan régional de réponse coordonnée”, mais ne donne aucune précision sur ce plan de réponse. Les Centres africains de contrôle et de prévention des maladies, qui font partie de l’Union africaine, n’ont pas répondu aux demandes de commentaires sur leurs projets de renforcement de la surveillance.
“Il y a une obligation éthique pour les chercheurs et les personnes chargées de la surveillance : si vous détectez ces problèmes, partagez-les aussi rapidement que possible, réagissez-y aussi fortement que possible”, a déclaré Karen Barnes, pharmacologue clinique à l’Université du Cap, qui copréside également le Comité sud-africain pour l’élimination du paludisme. “Et essayez très, très fort” de vous assurer “qu’il n’y aura pas la même chose que lorsque nous avons eu la résistance à la chloroquine en Afrique.”
IEn l’absence de surveillance plus robuste, les rapports ont également identifié des signes inquiétants – mais, selon certains scientifiques, non concluants – de résistance aux médicaments des partenaires.
Une série de quatre études menées entre 2013 et 2019 sur plusieurs sites en Angola a révélé que l’efficacité de l’artéméther-luméfantrine – l’ACT la plus utilisée en Afrique – avait chuté en dessous de 90 %, le seuil de l’OMS pour un traitement acceptable du paludisme. Des études évaluées par des pairs au Burkina Faso et en République démocratique du Congo ont fait état de résultats similaires.
Les études n’ont pas trouvé de gènes associés à la résistance à l’artémisinine, suggérant que le médicament partenaire, la luméfantrine, pourrait être en train de faiblir. Mais plusieurs chercheurs spécialisés dans le paludisme ont déclaré à Undark qu’ils étaient sceptiques quant aux méthodes utilisées dans ces études et qu’ils considéraient les résultats comme préliminaires. “J’aurais préféré que nous examinions les données avec un protocole standardisé et que nous excluions tout facteur de confusion comme une mauvaise microscopie ou une mauvaise méthode d’analyse”, a déclaré Ringwald.
Mateusz Plucinski, un épidémiologiste de la branche paludisme des Centres américains de contrôle et de prévention des maladies qui a participé à la recherche en Angola, a défendu les résultats. “La persistance d’une efficacité de l’artéméther-luméfantrine proche ou inférieure à 90 % en Angola suggère probablement qu’il existe un signal réel de diminution de la sensibilité des parasites à ce médicament”, a-t-il écrit dans un courriel adressé à Undark. En réponse à ces données, les responsables de la santé angolais ont commencé à utiliser un ACT différent.
Pour l’instant, on ne sait pas à quel point la situation est grave en Afrique, ni ce que les années à venir pourraient apporter. La communauté des chercheurs et les autorités “se contentent d’observer et de voir ce qui se passe à ce stade”, a déclaré Leann Tilley, biochimiste à l’Université de Melbourne, qui étudie la résistance aux antipaludéens. Mais les experts affirment que si la résistance à l’artémisinine se déclenche et commence à empiéter sur le médicament partenaire, les décideurs politiques devront peut-être envisager de passer à un autre ACT, voire de déployer des triple ACT, avec deux médicaments partenaires.
Certains experts espèrent que la résistance à l’artémisinine se propagera plus lentement en Afrique qu’en Asie du Sud-Est. Mais si une résistance de haut niveau à l’artémisinine et aux médicaments partenaires devait apparaître, l’Afrique serait dans une situation délicate. Pour l’instant, il n’existe pas de substitut immédiat aux ACT. Le pipeline de médicaments de Medicines for Malaria Venture compte une trentaine de molécules prometteuses lors des tests préliminaires et une quinzaine de molécules qui font l’objet d’essais cliniques d’efficacité et de sécurité, a déclaré M. Wells. Mais même les médicaments qui sont à la fin de la filière prendront cinq à six ans entre l’approbation par les autorités réglementaires et l’intégration dans les directives de l’OMS, a-t-il noté – s’ils parviennent à passer les essais.
M. Wells a cité un composé prometteur du fabricant de médicaments Novartis, qui a récemment obtenu de bons résultats lors des premiers essais cliniques. Néanmoins, selon M. Wells, le médicament ne sera pas prêt à être déployé en Afrique avant 2026 environ.
Les fonds destinés aux programmes de contrôle et d’élimination du paludisme restent limités, et les scientifiques craignent qu’entre le Covid-19 et le déploiement du vaccin contre le paludisme, l’attention et les ressources consacrées à la surveillance et aux travaux sur la résistance aux médicaments ne se tarissent. “J’espère vraiment que ceux qui disposent de ressources comprendront qu’investir aujourd’hui dans la réponse de l’Afrique à la résistance à l’artémisinine,de préférence hier, est probablement l’un des meilleurs endroits où ils peuvent placer leur argent”, a déclaré M. Barnes.
Les annales du paludisme ont montré à maintes reprises qu’une fois que la résistance émerge, elle se répand largement et met en péril les progrès réalisés contre cette maladie mortelle. Pour l’Afrique, l’écriture est sur le mur, a déclaré Mme Barnes. La grande question, a-t-elle demandé, est la suivante : “Sommes-nous capables de tirer les leçons de l’histoire ?”
Pratik Pawar est un journaliste scientifique indépendant basé en Inde. Son travail a été publié dans Science News, Discover, The Wire et le Washington Post, entre autres.
