Image microscopique d’un cancer de la prostate qui s’est propagé aux ganglions lymphatiques d’un patient. Crédit : Institut néerlandais du cancer
La sensibilité au traitement du cancer de la prostate est stoppée par une protéine régulant le rythme circadien.
Le traitement hormonal permet de contrôler le cancer de la prostate métastatique, mais les cellules tumorales finissent par y développer une résistance. Une solution potentielle inattendue est maintenant apparue dans les médicaments qui ne sont pas conçus pour combattre le cancer, mais plutôt pour cibler les protéines qui régulent le rythme circadien d’une cellule.
Une équipe internationale de scientifiques dirigée par l’Institut néerlandais du cancer publiera cette découverte aujourd’hui (27 juin 2022) dans la revue renommée Cancer Discoveryun journal de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer.
Le cancer de la prostate est une forme de tumeur qui se développe sous l’influence des hormones, principalement la testostérone. Les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique sont fréquemment traités par une thérapie anti-hormonale, qui inhibe le signal envoyé par la testostérone qui stimule la croissance de la tumeur.
La thérapie anti-hormonale permet de contrôler le cancer de la prostate pendant un certain temps, mais finalement, le cancer parvient à progresser malgré le traitement en cours. Les cellules tumorales sont devenues résistantes. Cela signifie que le plus grand défi dans le traitement du cancer de la prostate métastatique n’est pas de trouver des médicaments qui inhibent la croissance de la tumeur elle-même, mais de trouver des médicaments qui peuvent prévenir la résistance à l’hormonothérapie. Le processus exact par lequel les cellules tumorales deviennent résistantes à l’hormonothérapie est cependant resté un mystère – jusqu’à présent.
Une équipe internationale de chercheurs dirigée par des scientifiques de l’Institut néerlandais du cancer et de l’Institut Oncode a fait une découverte surprenante en utilisant des tissus de patients atteints de cancer de la prostate qui avaient été traités avec des médicaments inhibiteurs de la testostérone. Ils ont constaté qu’une classe inattendue de protéines, à savoir les protéines qui régulent normalement l’horloge circadienne, atténue les effets de la thérapie anti-hormonale. “Les cellules du cancer de la prostate n’ont plus de rythme circadien”, explique Wilbert Zwart, l’un des responsables de la recherche. “Mais ces protéines de l'”horloge circadienne” acquièrent une toute nouvelle fonction dans les cellules tumorales lors de l’hormonothérapie : elles maintiennent ces cellules cancéreuses en vie, malgré le traitement. Cela n’a jamais été observé auparavant”.
La réaffectation des médicaments pourrait permettre d’économiser une décennie de recherche”.
Maintenant qu’ils ont découvert la voie d’échappement de la tumeur, les chercheurs vont travailler ensemble avec Oncode au développement de nouvelles stratégies pour bloquer ce processus, et finalement augmenter encore plus l’efficacité de la thérapie anti-hormonale contre le cancer de la prostate.
Zwart : “Notre découverte nous a montré que nous devions commencer à sortir des sentiers battus lorsqu’il s’agit de nouveaux médicaments pour traiter le cancer de la prostate et tester des médicaments qui affectent les protéines de l’horloge circadienne afin d’augmenter la sensibilité à l’hormonothérapie dans le cancer de la prostate. Heureusement, il existe déjà plusieurs thérapies qui affectent les protéines de l’horloge circadienne, et celles-ci peuvent être associées à des thérapies anti-hormonales. Cette piste, qui permet d’obtenir une forme de réadaptation des médicamentspourrait sauver une décennie de recherche”.
L’étude s’est basée sur les tissus de 56 patients atteints d’un cancer de la prostate à haut risque, qui avaient reçu trois mois de traitement anti-hormonal avant leur opération. Après ces trois mois, leur tissu a été examiné au DNA level. “We noticed that the genes keeping the tumor cells alive despite the treatment, were suddenly controlled by a protein that normally regulates the circadian clock,” says researcher Simon Linder, who will receive his PhD for his research in this study. This surprising discovery also creates new opportunities, because inhibition of this circadian protein was found to further increase sensitivity to anti-hormonal therapy in prostate tumor cells in the lab as well as in mice.
The results of this study may lead to questions about whether disturbances to the body’s circadian clock, due to shift work, for example, could increase the risk of therapy insensitivity in prostate cancer. “There is no evidence to support this,” medical oncologist André Bergman says. “The circadian rhythm in prostate tumor cells is no longer functional, and the proteins have taken on an entirely new role. This new escape route of the tumor cell has our full attention now, and follow-up research will show whether inhibition of this process can improve prostate cancer treatment.”
Reference: 27 June 2022, Cancer Discovery.
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0576
This research has been financially supported by KWF Dutch Cancer Society/Alpe d’Huzes and Oncode Institute.
