Illustration des deux conformations 3D adoptées par les NTCP. À gauche : conformation ” ouverte ” à laquelle le VHB et le VHD peuvent se lier. À droite : conformation ” fermée ” qui empêche la reconnaissance par les virus. Crédit : Kapil Goutam/Nicolas Reyes/CNRS
Bien qu’il s’agisse d’une porte d’entrée essentielle pour le foie, le NTCP n’avait pas été bien décrit jusqu’à présent. Le Na+-taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP) est une protéine située exclusivement dans la membrane des cellules hépatiques qui permet le recyclage de la bile acid molecules. It is also the cellular receptor of human hepatitis B and D viruses (HBV/HDV). A better understanding of NTCP could enable the development of treatments specifically designed for the liver, and to fight HBV and HDV infection.
NTCP is a difficult protein to study. It weighs only 38 kilodaltons (kDa)[1]alors que la cryo-microscopie électronique, technologie utilisée pour étudier ce type de molécule, ne fonctionne que pour des molécules de plus de 50 kDA. Le défi était donc de l'”agrandir” et de la stabiliser.
Pour ce faire, des équipes de laboratoires français et belges[2] ont développé et testé une collection de fragments d’anticorps ciblant le NTCP. Les structures 3D des complexes résultants ont été déterminées par cryo-microscopie électronique, et différents fragments d’anticorps ont stabilisé et révélé plusieurs formes de NTCP.
L’équipe de scientifiques a pu décrire deux conformations essentielles de la NTCP : l’une dans laquelle la protéine ouvre un large pore membranaire aux sels biliaires, auquel le VHB et le VHD peuvent se lier, et une seconde conformation “fermée”, qui empêche la reconnaissance par les virus.
La première conformation, ” ouverte “, est très surprenante, car aucun autre transporteur moléculaire connu ne forme un tel pore ” grand ouvert “. La deuxième conformation pourrait aider à trouver des molécules antivirales qui empêchent l’infection par le VHB et le VHD. L’équipe de chercheurs a l’intention de poursuivre ses travaux pour élucider complètement le fonctionnement du NTCP.
Référence : “Base structurelle de l’absorption des sels biliaires sodium-dépendants dans le foie” 11 mai 2022, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-022-04723-z
Notes
- Un kilodalton est une unité de masse atomique égale à 1 000 daltons. Un dalton correspond à un douzième de la masse d’un carbone 12 atom (the mass of a hydrogen atom, approximately).
- The study was conducted by teams at the MPF Laboratory (Microbiologie fondamentale et pathogénicité) (CNRS/University of Bordeaux), the Membrane Protein Mechanisms Unit at the Institut Pasteur, and the VIB-VUB Center for Structural Biology. This study was supported by the ANRS Emerging Infectious Diseases Program, among others.
