L’identification des événements dynamiques survenant au cours des infections des voies urinaires (UTI) a révélé une nouvelle stratégie potentielle pour lutter contre cette maladie, considérée comme le type d’infection le plus courant. Des chercheurs du Baylor College of Medicine et de la Washington University School of Medicine ont découvert que la séquence d’événements qui se déroule pendant l’UTI maintient un équilibre délicat entre les réponses visant à éliminer les bactéries et celles qui minimisent les dommages tissulaires pouvant survenir au cours du processus.
La voie NRF2 s’est imposée comme un contributeur clé à cet équilibre, en régulant à la fois les dommages potentiels aux tissus et l’élimination des bactéries. Traiter un modèle animal d’infection urinaire avec le fumarate de diméthyle (DMF), un médicament anti-inflammatoire approuvé par la FDA, un activateur NRF2 connu, des lésions tissulaires réduites et une charge bactérienne, ouvrant la possibilité que le DMF puisse être utilisé pour gérer cette maladie à l’avenir . L’étude paraît dans la revue Rapports de cellule.
“Les infections des voies urinaires sont non seulement courantes, mais généralement récurrentes et ont tendance à donner naissance à des bactéries résistantes aux antibiotiques, un problème médical grave”, a déclaré l’auteur correspondant, le Dr Indira Mysorekar, professeur titulaire de médecine EL Wagner – maladies infectieuses à Baylor, auparavant à la faculté de médecine de l’université de Washington.
« Plus de 85 % des infections urinaires sont causées par des uropathogènes E. coli (UPEC), des bactéries qui peuvent se fixer à la surface des cellules épithéliales tapissant l’intérieur de la vessie, appelées cellules urothéliales », a déclaré le premier auteur, le Dr Chetanchandra S. Joshi, associé postdoctoral au laboratoire Mysorekar. « L’UPEC attachée peut alors pénétrer dans les cellules urothéliales, où elles se reproduisent. Dans la présente étude, nous avons examiné comment les cellules urothéliales combattent l’invasion et la prolifération des UPEC tout en préservant leur intégrité, ce qui est essentiel au bon fonctionnement de la vessie.
Un équilibre dynamique des réponses
En travaillant avec des cellules urothéliales cultivées en laboratoire, Mysorekar, Joshi et leurs collègues ont découvert qu’une séquence précise d’événements suivait l’invasion UPEC des cellules urothéliales. Premièrement, dans les premières heures suivant leur infection, les cellules urothéliales se sont défendues en produisant des espèces réactives de l’oxygène (ROS), des composés hautement actifs qui tuent les bactéries. Cependant, s’ils sont maintenus, les ROS peuvent également endommager les cellules urothéliales, ce qui serait préjudiciable à la vessie.
“Nous avons découvert que l’accumulation de ROS activait une réponse anti-ROS dans les cellules urothéliales, appelée voie NRF2, qui minimisait les dommages que l’excès de ROS pourrait causer aux cellules urothéliales”, a déclaré Joshi.
La protéine NRF2 est localisée dans le cytoplasme des cellules liées à une autre protéine appelée KEAP1. « Lorsque ROS atteint un certain niveau, NRF2 se sépare de KEAP1 et pénètre dans le noyau de la cellule, où il active une série de gènes. Certains de ces gènes produisent des protéines qui bloquent les ROS et d’autres qui limitent l’inflammation », a déclaré Joshi.
“Il est intéressant de noter que l’un des gènes activés par NRF2 est Rab27b, qui favorise l’élimination de l’UPEC des cellules urothéliales”, a déclaré Joshi. “Ensemble, ces événements coordonnés médient l’élimination de l’UPEC tout en préservant l’intégrité des cellules attaquées par la bactérie.”
Une nouvelle façon potentielle de lutter contre l’UPEC
Comprendre le processus qui suit une infection UPEC a révélé une nouvelle stratégie potentielle pour lutter contre la maladie. “Nous avons appris que le NRF2 actif était impliqué à la fois dans la neutralisation des ROS, qui aidaient à protéger les cellules urothéliales, et dans l’élimination de l’UPEC”, a déclaré Joshi. “Ces résultats suggèrent qu’un médicament qui active NRF2, tel que le DMF, pourrait aider à éliminer les infections UPEC.”
Le DMF est approuvé par la FDA pour traiter les affections inflammatoires telles que la sclérose en plaques en atténuant la réponse inflammatoire.
« En travaillant avec un modèle animal d’UTI, nous avons montré que le traitement avec le NRF2 activé par le DMF atténue la réponse immunitaire, limite le niveau de dommages causés par les bactéries aux cellules urothéliales et favorise l’activation de RAB27B, qui élimine les bactéries de la vessie. » Mysorekar mentionné. “Nos résultats soutiennent une exploration plus approfondie de cette approche en tant que traitement potentiel des infections urinaires.”
Les femmes ont tendance à avoir des infections urinaires récurrentes, ce qui peut entraîner une inflammation chronique, des lésions étendues de la muqueuse de la vessie et une infection chronique. La poursuite du traitement antibiotique affecte également négativement le microbiome, les «bonnes bactéries» du corps, et favorise le développement de bactéries résistantes aux antibiotiques.
“La partie la plus excitante de ce travail a été d’identifier une thérapie non antibiotique qui contenait l’infection et réduisait l’inflammation”, a déclaré Mysorekar, qui est également professeur de virologie moléculaire et de microbiologie à Baylor. « Bien que beaucoup de travail soit nécessaire avant qu’il n’atteigne la clinique, le traitement avec le DMF a le potentiel d’aider des millions de femmes touchées par cette maladie. »
Référence : « NRF2 favorise la réponse des cellules urothéliales à l’infection bactérienne en régulant les espèces réactives de l’oxygène et l’expression de RAB27B » 19 octobre 2021, Rapports de cellule.
DOI : 10.1016/j.celrep.2021.109856
Parmi les autres contributeurs à ce travail, citons Amy Mora et Paul A. Felder, anciennement à la Washington University School of Medicine.
Ce travail a été soutenu en partie par les subventions NIH R01AG052494, R01DK100644 et P20 DK119840.
