Image composite d’une cellule en pyroptose. Crédit : Gary Mo
Une étude publiée par des chercheurs de l’Université de l’Illinois à Chicago décrit une nouvelle méthode d’analyse de la pyroptose – le processus de mort cellulaire qui est généralement causé par des infections et qui entraîne une inflammation excessive dans le corps – et montre que ce processus, longtemps considéré comme irréversible une fois lancé, peut en fait être arrêté et contrôlé.
La découverte, qui est rapportée dans Nature Communicationssignifie que les scientifiques disposent d’une nouvelle méthode pour étudier les maladies liées à un mauvais fonctionnement du processus de mort cellulaire, comme certains cancers, et les infections qui peuvent être compliquées par une inflammation incontrôlée causée par ce processus. Ces infections comprennent la septicémie, par exemple, et le syndrome de détresse respiratoire aiguë, qui est l’une des principales complications de la maladie d’Alzheimer. COVID-19 maladie.
La pyroptose est une série de réactions biochimiques qui utilise la gasdermine, une protéine, pour ouvrir de grands pores dans la membrane cellulaire et déstabiliser la cellule. Pour mieux comprendre ce processus, les chercheurs de l’UIC ont conçu une gasdermine “optogénétique” en modifiant génétiquement la protéine pour qu’elle réagisse à la lumière.
“Le processus de mort cellulaire joue un rôle important dans l’organisme, tant dans les états sains que dans les états malsains, mais l’étude de la pyroptose – qui est un type majeur de mort cellulaire – a été un défi”, a déclaré Gary Mo, professeur adjoint de l’UIC au département de pharmacologie et de médecine régénérative et au département d’ingénierie biomédicale de la faculté de médecine.
Mo a déclaré que les méthodes permettant d’examiner les mécanismes de pyroptose en jeu dans les cellules vivantes sont difficiles à contrôler car elles sont initiées par des agents pathogènes imprévisibles, qui ont à leur tour des effets disparates dans différentes cellules et personnes.
“Notre gasdermin optogénétique nous a permis de passer outre le comportement imprévisible des pathogènes et la réponse cellulaire variable, car il imite au niveau moléculaire ce qui se passe dans la cellule une fois que la pyroptose est initiée”, a déclaré Mo.
Les chercheurs ont appliqué cet outil et utilisé la technologie d’imagerie florescente pour activer précisément la gasdermine dans des expériences cellulaires et observer les pores dans diverses circonstances. Ils ont découvert que certaines conditions, comme des concentrations spécifiques d’ions calcium, par exemple, déclenchaient la fermeture des pores en quelques dizaines de secondes seulement.
Cette réponse automatique aux circonstances extérieures prouve que la pyroptose s’autorégule de manière dynamique.
“Cela nous a montré que cette forme de mort cellulaire n’est pas un billet à sens unique. Le processus est en fait programmé avec un bouton d’annulation, un interrupteur d’arrêt”, a déclaré Mo. “Comprendre comment contrôler ce processus ouvre de nouvelles voies pour la découverte de médicaments, et maintenant nous pouvons trouver des médicaments qui fonctionnent pour les deux côtés – cela nous permet de penser à régler, soit en stimulant ou en limitant, ce type de mort cellulaire dans les maladies, où nous ne pouvions auparavant que supprimer ce processus important.”
Référence : “Les pores de la gasdermine D sont dynamiquement régulés par un circuit local de phosphoinositide” par Ana Beatriz Santa Cruz Garcia, Kevin P. Schnur, Asrar B. Malik et Gary C. H. Mo, 10 janvier 2022, Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-021-27692-9
Les co-auteurs de l’article de Nature Communications, “Gasdermin D Pores Are Dynamically Regulated by Local Phosphoinositide Circuitry”, sont Ana Santa Cruz Garcia, Kevin Schnur et Asrar Malik, tous de l’UIC.
La recherche a été financée par des subventions des National Institutes of Health (P01HL060678, R01HL090152, R01HL152515, T32HL007820, P01HL151327).
