Une nouvelle étude du Brigham and Women’s Hospital et du Boston Children’s Hospital a découvert que les patients atteints de la maladie d’Alzheimer présentaient un nombre plus élevé de mutations somatiques dans leurs cellules cérébrales, et que ces mutations différaient de celles des personnes non atteintes de la maladie d’Alzheimer.
Les chercheurs ont découvert que des mutations s’accumulaient dans les cellules du cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Alzheimer maladie à un rythme plus rapide, expliquant potentiellement pourquoi les cellules du cerveau meurent et révélant de nouvelles voies à cibler pour le traitement.
En vieillissant, les erreurs de ADN à l’intérieur des cellules du cerveau peuvent s’accumuler. Mais chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ces erreurs – appelées mutations somatiques – peuvent s’accumuler à un rythme plus rapide. Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Brigham and Women’s Hospital et du Boston Children’s Hospital a révélé que les patients atteints de la maladie d’Alzheimer présentaient un plus grand nombre de mutations somatiques dans leurs cellules cérébrales et que ces mutations différaient de celles des personnes non atteintes de la maladie d’Alzheimer. Les résultats de l’équipe sont publiés dans Nature.
“En vieillissant, les neurones sont connus pour accumuler des mutations somatiques. Dans les neurones de la MA, cependant, nous observons davantage de mutations et d’altérations de l’ADN”, a déclaré l’auteur principal Michael B. Miller, MD, PhD, du département de pathologie du Brigham. “Nos résultats suggèrent que les neurones de la maladie d’Alzheimer subissent des dommages génomiques qui provoquent un stress énorme sur les cellules et créent des dysfonctionnements parmi elles. Ces résultats pourraient expliquer pourquoi de nombreuses cellules cérébrales meurent au cours de la MA.”
L’équipe a mené son étude en utilisant le séquençage unicellulaire du génome entier de 319 neurones de l’hippocampe et du cortex préfrontal de patients atteints ou non de la MA afin de déterminer le lien entre le nombre et le type de mutations somatiques et la MA. Afin de mieux comprendre les modifications génomiques qui se produisent dans les neurones de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont séquencé l’ADN des tissus et ont découvert un plus grand nombre de mutations appelées variantes somatiques mononucléotidiques (VSNN) chez les patients atteints de cette maladie. Partant de la théorie que ce grand nombre de mutations est le résultat d’une oxydation accrue de l’ADN, les chercheurs ont ensuite mesuré la 8-Oxoguanine, un indicateur du stress oxydatif et des lésions de l’ADN, et ont constaté que les neurones de la MA étaient en fait plus oxydés.
En fin de compte, la découverte d’une accumulation d’altérations de l’ADN dans les neurones de la MA offre aux chercheurs une fenêtre sur les événements moléculaires et cellulaires de la pathogenèse de la MA. “Nos résultats suggèrent que le nombre considérable de lésions oxydatives et de mutations somatiques que nous avons observées dans les neurones de la maladie d’Alzheimer pourrait contribuer à sa pathologie”, a déclaré M. Miller.
Les auteurs reconnaissent deux limites principales à l’étude. Tout d’abord, deux groupes ont été principalement étudiés : les patients ne présentant aucune maladie neurologique et ceux présentant une MA avancée selon le système de classification de Braak. À l’avenir, les chercheurs souhaitent étudier les neurones des personnes atteintes de la MA à un stade intermédiaire. Deuxièmement, bien que le séquençage du génome entier d’une seule cellule ait été possible pour les études préliminaires, les auteurs notent qu’il existe des méthodes avancées qui permettent une analyse approfondie de chaque brin d’ADN et qui devraient être explorées à l’avenir.
“À l’avenir, nous sommes impatients d’élucider comment les mutations observées dans les neurones de la maladie d’Alzheimer provoquent la mort des cellules neuronales et nous sommes déterminés à contribuer à la découverte de nouveaux traitements qui ciblent ces voies”, a déclaré Miller.
Référence : “Somatic genomic changes in single Alzheimer’s disease neurons” par Miller MB et al, 20 avril 2022, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-022-04640-1
Financement : Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (K08 AG065502,T32 HL007627, T32 GM007753, T15 LM007098, R00 AG054748, K01 AG051791, R01 NS032457-20S1, R01 AG070921, DP2 AG072437), le Brigham and Women’s Hospital Program for Interdisciplinary Neuroscience grâce à un don de Lawrence et Tiina Rand, les donateurs du programme de recherche sur la maladie d’Alzheimer de la BrightFocus Foundation (A20201292F), la Doris Duke Charitable Foundation Clinical Scientist Development Award (2021183), la Suh Kyungbae Foundation, la F616 Prime Foundation, et le programme Allen Discovery Center, un programme conseillé par le Paul G. Allen Frontiers Group, un programme conseillé de la Paul G. Allen Family Foundation.
Divulgations : Christopher A. Walsh est un consultant rémunéré (en espèces, sans participation) de Third Rock Ventures et Flagship Pioneering (en espèces, sans participation) et fait partie du conseil consultatif clinique (en espèces et en participation) de Maze Therapeutics. Il ne reçoit aucun soutien à la recherche. Ces sociétés n’ont pas financé et n’ont joué aucun rôle dans la conception ou la réalisation de ce projet de recherche.
