Une nouvelle étude met en lumière le lien mystérieux entre les mutations non codantes et le risque de cancer, et indique des cibles médicamenteuses potentielles pour réduire le risque chez les personnes nées avec des mutations génétiques particulières.
Un nouveau mécanisme lie les mutations dans les zones dépourvues de gènes au cancer.
Pendant de nombreuses années, le génome humain a été considéré comme un livre de la vie, avec des passages d’une éloquence et d’une économie d’expression remarquables, entremêlés de longues portions de non-sens. Les zones lisibles contenaient les instructions nécessaires à la production des protéines cellulaires ; les autres régions, qui représentaient environ 90 % du génome global, étaient écartées en tant que “déchets” DNA,” with no discernible use.
Scientists have learned the contrary from research. Many non-coding regions have been demonstrated to serve an important function in regulating gene activity, increasing or lowering it as needed. This has created new challenges for cancer researchers: if mutations in coding areas lead cells to produce defective proteins, what effect do mutations in non-coding regions have? How can a mutation in the genome’s hinterlands — places empty of genes — lead to cancer?
Given that non-coding areas are involved in gene regulation, researchers have naturally theorized that mutations in these zones disrupt gene function in ways that promote cancer. However, study after study has demonstrated that this is not the case, leaving the biological effect of non-coding mutations a mystery.
Thinking locally
Dana-Farber researchers offered an explanation in a recent paper published in the journal Nature Genetics. They achieved it by doing the scientific equivalent of thinking locally: they limited their research to the specific DNA sequences where non-coding mutations occur. They discovered that in the vast majority of instances studied, such mutations have an epigenetic impact, changing how tightly the DNA at particular places is wrapped. This, in turn, influences how accessible particular regions are to binding to other portions of DNA or certain proteins, all of which may alter the activity of cancer-related genes.
The research demonstrates, for the first time, a widespread biological mechanism via which non-coding mutations might influence cancer risk. It also paves the possibility for treatments that, by blocking that system, potentially lessen the chance of certain cancers forming in at-risk individuals.
“Studies have identified an enormous number of mutations across the genome that are potentially involved in cancer,” says Havard Medical School assistant professor Alexander Gusev, Ph.D., of Dana-Farber, the Eli and Edythe L. Broad Institute and Brigham and Women’s Hospital, who co-authored the paper with Dana-Farber’s Dennis Grishin, Ph.D. “The challenge has been understanding the biology by which these variations increase cancer risk. Our study has uncovered an important part of that biology.”
Does mutation change expression?
To identify inherited, or germline, mutations that increase a person’s risk of developing cancer, investigators conduct what are known as genome-wide association studies, or GWASs. In these, researchers collect blood samples from tens or hundreds of thousands of people and scan their genomes for mutations or other variations that are more common in people with cancer than in those without the disease.
Such tests have yielded thousands of such mutations, but only a small percentage of them are in coding portions of the genome that are relatively easy to link to cancer. Breast cancer is one example. “More than 300 mutations have been identified that are associated with an increased risk of the disease,” Gusev states. “Less than 10% of them are actually within genes. The rest are in ‘desert’ regions, and it hasn’t been clear how they influence disease risk.”
To try to make that connection, researchers gather two sets of data: one, GWAS data showing mutations in a specific type of cancer; and two, data on another genomic feature of that cancer type — such as an abnormally high or low level of activity in certain genes. By looking for areas of overlap between these data sets, in a process called colocalization, researchers can determine whether the mutations correspond with a rise or fall in the activity of those genes. If such a relationship exists, it would help explain how non-coding mutations can lead to cancer.
Despite massive investment in this type of research, however, colocalization studies have turned up very few such correspondences. “The vast number of mutations identified by GWASs have been found to have no colocalizing gene at all,” Gusev remarks. “For the most part, non-coding mutations associated with cancer risk don’t overlap with the changes in gene expression [activity] documenté dans des ensembles de données publiques.”
Un regard plus proche de la maison
Cette voie semblant de moins en moins éclairante, Gusev et Grishin ont tenté une autre approche, plus fondamentale. Au lieu de partir du principe que les mutations non codantes pouvaient influencer l’expression des gènes, ils se sont demandé comment elles modifiaient leur environnement d’origine – si elles affectaient l’enroulement de l’ADN dans leur voisinage immédiat.
“Nous avons émis l’hypothèse que si nous examinions l’effet de ces mutations sur l’épigénétique locale – plus précisément, si elles provoquaient un enroulement plus serré ou plus lâche de l’ADN à proximité – nous serions en mesure de détecter des changements qui ne seraient pas évidents dans les études basées sur l’expression”, explique Gusev.
Leur raisonnement : “Si une mutation a un effet sur une maladie, cet effet sera probablement trop subtil pour être saisi au niveau de l’expression génétique, mais peut-être pas trop subtil pour être saisi au niveau de l’épigénétique locale – ce qui se passe juste autour de la mutation”, explique Gusev.
C’est comme si des études antérieures avaient cherché à comprendre comment un feu de broussailles en Californie pouvait affecter le temps au Colorado, alors que Gusev et Grishin voulaient voir son effet sur la colline où il a commencé.
Pour ce faire, ils ont réalisé un type différent d’étude de superposition. Ils ont pris les données GWAS sur les mutations liées au cancer et les données sur les changements épigénétiques dans sept types communs de cancer et ont examiné si – et où – elles se croisaient.
Les résultats étaient en contraste frappant avec ceux des études de colocalisation. “Nous avons découvert que si la plupart des mutations non codantes n’ont pas d’effet sur l’expression des gènes, la plupart d’entre elles ont un impact sur la régulation épigénétique locale”, déclare Gusev. “Nous disposons désormais d’une explication biologique de base sur la manière dont la grande majorité des mutations à risque sont potentiellement liées au cancer, alors qu’auparavant, aucun mécanisme de ce type n’était connu.”
En utilisant cette approche, les chercheurs ont créé une base de données de mutations qui peuvent maintenant être liées au risque de cancer par un mécanisme biologique connu. Cette base de données peut servir de point de départ à la recherche de médicaments qui, en ciblant ce mécanisme, peuvent réduire le risque de développer certains cancers chez un individu.
“Si nous savons, par exemple, qu’un certain facteur de transcription [a protein involved in switching genes on and off] Si nous savons, par exemple, qu’un certain facteur de transcription[a protein involved in switching genes on and off]se lie à l’une de ces mutations associées au cancer, nous pourrions être en mesure de développer des médicaments ciblant ce facteur, réduisant potentiellement la probabilité que les personnes nées avec cette mutation contractent un cancer”, déclare Gusev.
Référence : “Allelic imbalance of chromatin accessibility in cancer identifies candidate causal risk variants and their mechanisms” par Dennis Grishin, et Alexander Gusev, 13 juin 2022, Nature Genetics.
DOI: 10.1038/s41588-022-01075-2
