Un kératinocyte en cours de division cellulaire entouré de kératinocytes sénescents. La taille globale des cellules et leur noyau sont des caractéristiques typiques de la sénescence, qui jouent un rôle important dans la suppression des tumeurs. Crédit : Annagiulia Ciocia/CRG
Une nouvelle étude met en évidence les mécanismes moléculaires qui coordonnent la sénescence des cellules de la peau.
Une étude publiée aujourd’hui (11 janvier 2022) dans la revue . Cell Reports révèle des informations importantes sur les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les défenses naturelles de l’organisme contre le développement du cancer de la peau. Les résultats offrent de nouveaux indices sur le comportement du cancer de la peau au niveau cellulaire, ouvrant la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour traiter la maladie.
“Nous avons découvert que la protéine CSDE1 coordonne une chaîne complexe d’événements qui permettent la sénescence des cellules de la peau, ralentissant considérablement leur fonction sans provoquer leur mort”, explique Rosario Avolio, premier auteur de l’étude et chercheur postdoctoral au CRG au moment de la soumission. “Les cellules qui en résultent agissent comme un pare-feu contre le cancer, en supprimant la formation de tumeurs”.
Les chercheurs dirigés par Fátima Gebauer au Centre de régulation génomique (CRG) ont réalisé l’étude en prélevant des kératinocytes de souris, le type de cellule de la peau le plus abondant dans l’épiderme. Les kératinocytes peuvent donner naissance à divers types de cancers de la peau, notamment les carcinomes basocellulaires et spinocellulaires, deux des formes les plus fréquentes de tous les cancers humains.
Le groupe a introduit expérimentalement des gènes qui favorisent la formation du cancer, ce qui a induit les cellules dans un état de sénescence. Ils ont découvert que lorsque les niveaux de CSDE1 étaient réduits, les cellules ne pouvaient pas subir la sénescence et devenaient immortalisées, une étape nécessaire au développement du cancer.
D’autres expériences ont révélé que lorsque les cellules appauvries en CSDE1 étaient implantées sous la peau de souris, elles commençaient à former des tumeurs malignes. Les auteurs ont trouvé cela frappant car toutes les souris traitées ont développé des carcinomes spinocellulaires en 15 à 20 jours, ce qui souligne l’importance de CSDE1 dans la suppression des tumeurs.
Les chercheurs ont découvert que CSDE1 favorise la suppression des tumeurs par deux mécanismes différents. CSDE1 incite la cellule à sécréter un cocktail de cytokines et d’enzymes qui forcent la cellule à entrer dans un état d’arrêt de croissance permanent. CSDE1 arrête également la synthèse de YBX1, une protéine précédemment connue pour favoriser la croissance et l’agressivité des tumeurs.
Selon les auteurs, les résultats de l’étude sont surprenants car CSDE1 a été précédemment lié à la formation de cancers et non à leur suppression. Des études antérieures du même groupe dirigé par le Dr Gebauer ont montré que CSDE1 favorise la formation de métastases dans le mélanome, un type de cancer de la peau moins fréquent mais plus agressif. D’autres études ont montré que CSDE1 est lié à la prolifération tumorale dans de nombreux types de cancer.
CSDE1 est en quelque sorte le “Dr Jekyll et Mr Hyde” des protéines. Elle a une double nature imprévisible selon le type de cellule et de tissu dans lequel elle se trouve”, explique le Dr Gebauer, coordinateur intérimaire du programme de recherche sur la régulation des gènes, les cellules souches et le cancer au CRG et auteur principal de l’étude. “Nous ne savons pas pourquoi cette protéine provoque le cancer dans certains cas et le supprime dans d’autres. L’exploration de la cause profonde de ce phénomène aura des implications importantes pour la découverte de nouveaux traitements anticancéreux plus personnalisés.”
CSDE1 est une ARN-. Il s’agit d’un type de protéine qui surveille les ARN, souvent dès qu’ils sont fabriqués, afin de pouvoir modifier leur fonction de manière significative. Une théorie possible qui explique pourquoi CSDE1 se comporte différemment est que les cellules normales de la peau ou les tumeurs ont chacune des variantes légèrement différentes de la protéine qui affectent la machinerie moléculaire plus large de différentes manières.
Cette étude est l’une des rares à examiner le rôle des protéines de liaison à l’ARN dans l’établissement de la sénescence cellulaire, qui est une nouvelle frontière importante dans la recherche sur le cancer. “On a longtemps pensé que les protéines de liaison à l’ARN étaient des molécules universelles que les cellules utilisaient pour l’entretien général et qu’elles ne pouvaient pas être ciblées par des moyens thérapeutiques. Il est de plus en plus clair que ce n’est pas le cas et que ce domaine émergent est essentiel pour comprendre les maladies humaines”, conclut le Dr Gebauer.
Référence : “Coordinated post-transcriptional control of oncogene-induced senescence by UNR/CSDE1” 11 janvier 2022,Rapports de cellules.
DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110211
