Les soldats dont les gènes aident à métaboliser le gaz neurotoxique sarin étaient moins susceptibles de développer des symptômes.
Pendant trois décennies, les scientifiques ont débattu de la cause sous-jacente de la maladie de la guerre du Golfe (MGG), un ensemble de symptômes inexpliqués et chroniques affectant les vétérans de la guerre du Golfe persique. Aujourd’hui, des chercheurs dirigés par Robert Haley, M.D., professeur de médecine interne et directeur de la division d’épidémiologie du centre médical de l’université du Texas Southwestern (UT Southwestern), ont résolu le mystère, en démontrant par une étude génétique détaillée que le gaz neurotoxique sarin était en grande partie responsable du syndrome.
Les résultats ont été publiés le 11 mai 2022 dans le journal de l’Université de Californie du Sud. Environmental Health Perspectivesune revue à comité de lecture soutenue par le National Institute of Environmental Health Sciences, accompagnée d’un éditorial sur l’article rédigé par d’éminents épidémiologistes environnementaux.
Le groupe de recherche du Dr Haley a non seulement identifié que les vétérans ayant été exposés au sarin étaient plus susceptibles de développer une PRG, mais il a également découvert que le risque était modulé par un gène qui permet normalement à l’organisme de certaines personnes de mieux décomposer le gaz neurotoxique. Les soldats de la guerre du Golfe ayant une variante faible du gène qui ont été exposés au sarin étaient plus susceptibles de développer des symptômes de GWI que les autres vétérans exposés qui avaient la forme forte du gène.
Robert Haley, M.D. (à gauche) rend visite à deux partisans de longue date de la recherche sur le GWI, l’ancienne sénatrice Kay Bailey Hutchison et le regretté Ross Perot, lors d’un événement sur le campus en 2006. Crédit : UT Southwestern Medical Center
“Tout simplement, nos résultats prouvent que la maladie de la guerre du Golfe a été causée par le sarin, qui a été libéré lorsque nous avons bombardé les installations de stockage et de production d’armes chimiques irakiennes”, a déclaré le Dr Haley, un épidémiologiste médical qui enquête sur la GWI depuis 28 ans. “Il y a encore plus de 100 000 vétérans de la guerre du Golfe qui ne reçoivent pas d’aide pour cette maladie et notre espoir est que ces résultats accélèrent la recherche d’un meilleur traitement.”
Dans les années qui ont immédiatement suivi la guerre du Golfe, plus d’un quart des vétérans des États-Unis et de la coalition ayant participé à la guerre ont commencé à signaler une série de symptômes chroniques, notamment de la fatigue, de la fièvre, des sueurs nocturnes, des problèmes de mémoire et de concentration, des difficultés à trouver ses mots, de la diarrhée, des dysfonctionnements sexuels et des douleurs corporelles chroniques. Depuis lors, des chercheurs universitaires et des membres de l’armée et du ministère des anciens combattants ont étudié une liste de causes possibles de la PRP, allant du stress, des vaccinations et des puits de pétrole en feu à l’exposition aux pesticides, aux gaz neurotoxiques, aux médicaments contre les gaz neurotoxiques et à l’uranium appauvri.
Au fil des ans, ces études ont identifié des associations statistiques avec plusieurs d’entre eux, mais aucune cause n’a été largement acceptée. Plus récemment, le Dr Haley et un collègue ont rapporté une grande étude qui a testé l’urine des vétérans pour détecter l’uranium appauvri qui serait encore présent s’il avait causé le GWI et n’en a trouvé aucun.
“Dès 1995, lorsque nous avons défini pour la première fois la maladie de la guerre du Golfe, les preuves pointaient vers l’exposition aux agents neurotoxiques, mais il a fallu de nombreuses années pour établir un cas irréfutable”, a déclaré le Dr Haley, qui est titulaire de la chaire de recherche médicale distinguée des vétérans des forces armées américaines, honorant Robert Haley, M.D., et les vétérans américains de la guerre du Golfe.
Le sarin est un agent neurotoxique fabriqué par l’homme, d’abord développé comme pesticide, qui a été utilisé dans la guerre chimique ; sa production a été interdite en 1997. Lorsque les gens sont exposés à la forme liquide ou gazeuse, le sarin pénètre dans le corps par la peau ou la respiration et attaque le système nerveux. Une forte exposition au sarin entraîne souvent la mort, mais des études menées sur des survivants ont révélé qu’une exposition au sarin de faible intensité peut entraîner une altération à long terme des fonctions cérébrales. L’armée américaine a confirmé que des agents chimiques, dont le sarin, ont été détectés en Irak pendant la guerre du Golfe. En particulier, l’imagerie satellitaire a montré qu’un important nuage de débris s’élevait d’un site de stockage d’armes chimiques irakien bombardé par des avions américains et de la coalition, et qu’il passait au-dessus des positions des troupes terrestres américaines.
Des études antérieures ont trouvé une association entre les vétérans de la guerre du Golfe qui ont déclaré avoir été exposés au sarin et les symptômes de la PRG. Cependant, les critiques ont soulevé des questions de biais de rappel, notamment si les vétérans atteints de GWI sont simplement plus susceptibles de se souvenir et de déclarer l’exposition en raison de leur hypothèse que cela peut être lié à leur maladie. Ce qui fait que cette nouvelle étude change la donne, c’est qu’elle établit un lien entre le GWI et une interaction gène-environnement très forte”.qui ne peuvent être expliqués par des erreurs de rappel de l’exposition environnementale ou d’autres biais dans les données”, a déclaré le Dr Haley.
Robert Haley, M.D., ici examinant les scanners cérébraux des vétérans de la guerre du Golfe, étudie la maladie depuis 27 ans. Crédit : UT Southwestern Medical Center
Dans le nouvel article, le Dr Haley et ses collègues ont étudié 508 vétérans déployés atteints de GWI et 508 vétérans déployés qui n’ont développé aucun symptôme de GWI, tous choisis au hasard parmi plus de 8 000 vétérans représentatifs de l’époque de la guerre du Golfe qui ont répondu à l’enquête sur la santé des militaires américains. Ils ont non seulement jaugé l’exposition au sarin – en demandant aux vétérans s’ils avaient entendu les alarmes de gaz neurotoxique chimique retentir pendant leur déploiement – mais ont également recueilli du sang et DNA samples from each veteran.
The researchers tested the samples for variants of a gene called PON1. There are two versions of PON1: the Q variant generates a blood enzyme that efficiently breaks down sarin while the R variant helps the body break down other chemicals but is not efficient at destroying sarin. Everyone carries two copies of PON1, giving them either a QQ, RR or QR genotype.
For Gulf War veterans with the QQ genotype, hearing nerve agent alarms – a proxy for chemical exposure – raised their chance of developing GWI by 3.75 times. For those with the QR genotype, the alarms raised their chance of GWI by 4.43 times. And for those with two copies of the R gene, inefficient at breaking down sarin, the chance of GWI increased by 8.91 times. Those soldiers with both the RR genotype and low-level sarin exposure were over seven times more likely to get GWI due to the interaction per se, over and above the increase in risk from both risk factors acting alone. For genetic epidemiologists, this number leads to a high degree of confidence that sarin is a causative agent of GWI.
“Your risk is going up step by step depending on your genotype, because those genes are mediating how well your body inactivates sarin,” said Dr. Haley. “It doesn’t mean you can’t get Gulf War illness if you have the QQ genotype, because even the highest-level genetic protection can be overwhelmed by higher intensity exposure.”
This kind of strong gene-environment interaction is considered a gold standard for showing that an illness like GWI was caused by a particular environmental toxic exposure, he added. The research doesn’t rule out that other chemical exposures could be responsible for a small number of cases of Gulf War illness. However, Dr. Haley and his team carried out additional genetic analyses on the new data, testing other factors that could be related, and found no other contributing causes.
“There’s no other risk factor coming anywhere close to having this level of causal evidence for Gulf War illness,” said Dr. Haley.
The team is continuing research on how GWI impacts the body, particularly the immune system, whether any of its effects are reversible, and whether there are biomarkers to detect prior sarin exposure or GWI.
References:
“Evaluation of a Gene–Environment Interaction of PON1 and Low-Level Nerve Agent Exposure with Gulf War Illness: A Prevalence Case–Control Study Drawn from the U.S. Military Health Survey’s National Population Sample” by Robert W. Haley, Gerald Kramer, Junhui Xiao, Jill A. Dever and John F. Teiber, 11 May 2022, Environmental Health Perspectives.
DOI: 10.1289/EHP9009
“Invited Perspective: Causal Implications of Gene by Environment Studies Applied to Gulf War Illness” Marc G. Weisskopf and Kimberly A. Sullivan, 11 May 2022, Environmental Health Perspectives.
DOI: 10.1289/EHP11057
Other UTSW researchers who contributed to this study include John Teiber, Gerald Kramer, and Junhui Xiao. The U.S. Military Health Survey was a collaborative effort of UTSW and a large survey research team at RTI International including Jill Dever, who also contributed to this paper. The study was funded by the U.S. Departments of Defense and Veterans Affairs. Opinions, interpretations, conclusions, and recommendations are those of the authors and are not necessarily endorsed by the U.S. Departments of Defense or Veterans Affairs.
