Selon des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Caroline du Nord, la thérapie génique postnatale pourrait permettre de prévenir ou de réparer bon nombre des effets néfastes du syndrome de Pitt-Hopkins, une maladie génétique rare. Cette maladie du spectre autistique se caractérise par de graves retards de développement, une incapacité intellectuelle, des anomalies respiratoires et de mouvement, de l’anxiété, de l’épilepsie et des anomalies faciales modérées mais identifiables. Les chercheurs ont mis au point une stratégie expérimentale de type thérapie génique pour aider les personnes atteintes du syndrome de Pitt-Hopkins à retrouver une fonction génique normale. Chez des souris nouveau-nées qui simuleraient normalement le syndrome, le médicament a empêché l’apparition des signes de la maladie, tels qu’un comportement anxieux, des déficits de mémoire et une altération de l’expression génétique dans les cellules cérébrales touchées.
La plupart des gènes sont transmis par paires, une copie provenant de la mère et l’autre du père. Le syndrome de Pitt-Hopkins survient lorsqu’une copie du gène TCF4 est manquante ou mutée chez un enfant, ce qui entraîne une faible quantité de protéine TCF4. Depuis sa première description par des chercheurs australiens en 1978, seuls quelque 500 cas ont été enregistrés dans le monde.
Les résultats ont été publiés dans la revue eLife.
Cette première démonstration de principe suggère que la restauration des niveaux normaux du gène du syndrome de Pitt-Hopkins est une thérapie viable pour le syndrome de Pitt-Hopkins, qui ne dispose d’aucun traitement spécifique ; L’auteur principal, Ben Philpot, PhD, professeur émérite Kenan de biologie cellulaire et de physiologie à la faculté de médecine de l’UNC et directeur associé du centre de neurosciences de l’UNC, a été cité dans un communiqué publié sur le site de la faculté de médecine de l’Université de Caroline du Nord.
TCF4 est un gène “facteur de transcription”, qui agit comme un interrupteur principal régulant l’activité de centaines d’autres gènes. Sa perturbation au début du développement entraîne une variété de troubles du développement. En théorie, la stratégie thérapeutique optimale consiste à prévenir ces anomalies en restaurant l’expression normale de TCF4 dès que possible – bien que cela reste à prouver.
L’équipe de Philpot a développé un modèle de souris du syndrome de Pitt-Hopkins dans lequel la quantité de la forme murine de TCF4 pouvait être réduite de moitié de manière fiable. De nombreux symptômes courants de la maladie étaient visibles dans ce modèle de souris. Le rétablissement de la pleine activité du gène dès le début de la vie embryonnaire a complètement éliminé ces symptômes. Lors de ces premiers essais, les chercheurs ont découvert que l’activité du gène devait être restaurée dans pratiquement tous les types de neurones pour empêcher l’apparition des symptômes de Pitt-Hopkins.
Les chercheurs ont ensuite mis au point une expérience de validation du concept qui imitait une technique de thérapie génique réelle. Les chercheurs ont utilisé une enzyme délivrée par un virus pour réactiver l’expression manquante de la version murine de Tcf4 dans les neurones peu après la naissance des souris, dans des souris modifiées où environ la moitié de l’expression de la version murine de Tcf4 était désactivée. Les analyses des cerveaux ont révélé que l’activité a été rétablie au cours des semaines suivantes.
Bien que leur cerveau et leur corps soient un peu plus petits que ceux des souris normales, les animaux traités n’ont pas présenté un grand nombre des comportements aberrants signalés chez les souris non traitées du modèle Pitt-Hopkins. La seule exception concerne le comportement intrinsèque de construction de nids, pour lequel les souris traitées semblaient initialement bizarres mais sont redevenues normales après quelques semaines.
Deux autres anomalies identifiées chez les animaux non traités ont été partiellement rétablies par le traitement : des niveaux modifiés de gènes régulés par TCF4 et des schémas modifiés d’activité neuronale déterminés par des enregistrements électroencéphalographiques.
Philpot et ses collègues veulent voir dans quelle mesure cette méthode est efficace à des stades ultérieurs de la vie lorsqu’elle est utilisée sur des souris Pitt-Hopkins. Ils veulent également développer une thérapie génique expérimentale dans laquelle le gène humain TCF4 est transféré à un modèle de souris Pitt-Hopkins via un virus, une thérapie qui pourrait être testée à l’avenir chez les enfants atteints du syndrome de Pitt-Hopkins.
