Légende : Les modifications du microbiome d’une mère après l’infection et la réponse immunitaire qui en résulte impliquant la molécule IL-17a peuvent à la fois entraîner des symptômes comportementaux semblables à ceux de l’autisme chez sa progéniture et peuvent avoir un impact postnatal sur le système immunitaire du nouveau-né, entraînant potentiellement une réponse inflammatoire à l’infection plus tard dans la vie, suggère une étude chez la souris.
Une infection pendant la grossesse avec des niveaux élevés de cytokine IL-17a peut entraîner des altérations du microbiome qui amorcent la progéniture pour des réponses immunitaires aberrantes, suggère une étude sur la souris.
Bien que de nombreuses personnes atteintes de troubles du spectre autistique souffrent également d’une inflammation gastro-intestinale inhabituelle, les scientifiques n’ont pas établi comment ces conditions pourraient être liées. À présent AVEC et les chercheurs de la Harvard Medical School, travaillant avec des modèles de souris, ont peut-être trouvé le lien : lorsqu’une mère souffre d’une infection pendant la grossesse et que son système immunitaire produit des niveaux élevés de la molécule Interleukine-17a (IL-17a), cela peut non seulement altérer le cerveau développement de son fœtus, mais aussi altérer son microbiome de telle sorte qu’après la naissance, le système immunitaire du nouveau-né puisse se préparer à de futures attaques inflammatoires.
Dans quatre études commençant en 2016, les co-auteurs principaux de l’étude Gloria Choi du MIT et Jun Huh de l’Université Harvard ont retracé comment une IL-17a élevée pendant la grossesse agit sur les récepteurs neuronaux dans une région spécifique du cerveau fœtal pour modifier le développement du circuit, conduisant à des symptômes comportementaux de type autisme chez la souris des modèles. Leur nouvelle recherche, publiée le 7 décembre 2021, dans Immunité, montre comment l’IL-17a peut agir pour modifier également la trajectoire du développement du système immunitaire.
« Nous avons montré que l’IL-17a agissant sur le cerveau du fœtus peut induire des phénotypes comportementaux semblables à ceux de l’autisme, tels que des déficits sociaux », déclare Choi, professeur agrégé de développement de carrière Mark Hyman Jr. à l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire et au Département de Cerveau et sciences cognitives au MIT. « Maintenant, nous montrons que la même IL-17a chez les mères, grâce à des changements dans la communauté du microbiome, produit des symptômes comorbides tels qu’un système immunitaire amorcé. »
Les chercheurs mettent en garde contre le fait que les résultats de l’étude doivent encore être confirmés chez l’homme, mais qu’ils suggèrent que les problèmes du système nerveux central et immunitaire chez les personnes atteintes de troubles du spectre autistique partagent un facteur environnemental : l’infection maternelle pendant la grossesse.
“Il n’y a pas eu de compréhension mécaniste des raisons pour lesquelles les patients atteints d’un trouble neurodéveloppemental ont un système immunitaire dérégulé”, explique Huh, professeur agrégé d’immunologie à la Harvard Medical School. « Nous avons lié ces liens fragmentés ensemble. C’est peut-être parce qu’elles ont été exposées à cette augmentation de l’inflammation pendant la grossesse.
Eunha Kim et Donggi Paik du laboratoire de Huh sont les co-auteurs principaux de l’étude.
Suivi du temps
L’équipe de recherche a d’abord confirmé que l’activation immunitaire maternelle (MIA) entraîne une sensibilité accrue à l’inflammation intestinale chez la progéniture en injectant à des souris gravides du poly(I:C), une substance qui imite l’infection virale. Leur progéniture, mais pas la progéniture des mères d’un groupe témoin non affecté, présentait des symptômes semblables à ceux de l’autisme, comme prévu, ainsi qu’une inflammation intestinale lorsqu’elle était exposée à d’autres stimuli inflammatoires.
Alors que les aberrations neurodéveloppementales que l’équipe a suivies se produisent alors que le fœtus est encore dans l’utérus, il n’était pas clair quand les réponses immunitaires altérées se sont développées. Pour le savoir, l’équipe a changé les chiots souris à la naissance afin que ceux nés de mères MIA soient élevés par des mères témoins et ceux nés de mères témoins soient élevés par des mères MIA. L’équipe a découvert que les chiots nés de mères MIA mais élevés par des mères témoins présentaient les symptômes de l’autisme mais pas l’inflammation intestinale. Les chiots nés de mères témoins mais élevés par des mères MIA n’ont pas présenté de symptômes d’autisme, mais ont subi une inflammation intestinale. Les résultats ont montré que si le développement neurologique est modifié avant la naissance, la réponse immunitaire est modifiée après la naissance.
Mécanisme moléculaire médié par le microbiome
La question est alors devenue de savoir comment les mamans MIA ont cet effet postnatal sur les chiots. D’autres études ont montré que le microbiome maternel peut influencer le développement du système immunitaire de la progéniture. Pour tester si tel était le cas dans le modèle MIA, les chercheurs ont examiné les selles de souris MIA et de souris témoins et ont découvert que la diversité des communautés microbiennes était significativement différente.
Ensuite, pour déterminer si ces différences ont joué un rôle causal, ils ont élevé un nouvel ensemble de souris femelles dans un environnement « sans germe », ce qui signifie qu’elles ne portent aucun microbe dans ou sur leur corps. Ensuite, les scientifiques ont transplanté des selles de MIA ou des mères témoins dans ces mères sans germes et les ont croisées avec des mâles. Contrairement aux témoins, les chiots nés de mères ayant subi un transfert de selles MIA présentaient une inflammation intestinale. Ces résultats ont indiqué que le microbiome altéré des mamans MIA conduit à l’amorçage immunitaire de la progéniture.
Parmi les différences notables que l’équipe a mesurées dans la réponse inflammatoire intestinale, il y avait une augmentation de la production d’IL-17a par les cellules T du système immunitaire. L’IL-17a est la même cytokine dont les niveaux sont régulés à la hausse chez les mères MIA. Lorsque les scientifiques ont examiné les cellules T de la progéniture exposée au microbiome MIA par rapport à la descendance témoin, ils ont découvert que chez la progéniture MIA, les cellules T CD4 étaient plus susceptibles de se différencier en cellules Th17, qui libèrent l’IL-17a.
Cela les a incités à examiner les différences potentielles dans la façon dont les cellules T CD4 des différents groupes transcrivent leurs gènes. Les cellules T CD4 exposées au microbiome MIA présentaient une expression plus élevée des gènes pour l’activation des cellules T, suggérant qu’elles étaient plus amorcées pour les réponses immunitaires dépendantes des cellules T en réponse aux infections.
“Ainsi, l’augmentation de l’IL-17a chez les mères pendant la grossesse conduit à une susceptibilité à produire plus d’IL-17a chez la progéniture lors d’un défi immunitaire”, explique Choi.
Après avoir établi que le système immunitaire de la progéniture peut être mal amorcé par l’exposition au microbiome altéré d’une mère qui a été infectée pendant la grossesse, la question qui restait était de savoir comment ce microbiome est altéré en premier lieu. Soupçonnant l’IL-17a, l’équipe a testé les effets des anticorps qui bloquent la cytokine. Lorsqu’ils ont bloqué l’IL-17a chez les mères avant l’activation immunitaire, leur progéniture n’a pas présenté d’inflammation intestinale plus tard dans la vie. Cela s’est également avéré vrai lorsque les chercheurs ont répété l’expérience de transplantation de selles MIA à des mères sans germes, cette fois en incluant des selles de mères MIA avec des bloqueurs de l’IL-17a. Encore une fois, le blocage de l’IL-17a au milieu d’une infection maternelle a conduit à un microbiome qui n’a pas mal préparé le système immunitaire de la progéniture.
Questions à long terme
Huh a déclaré que les résultats soulignent que les expositions environnementales pendant la grossesse, telles que les infections, peuvent avoir des conséquences à long terme sur la santé de la progéniture, une préoccupation qui a toujours été présente mais qui peut être exacerbée par la pandémie de Covid-19. Une étude plus approfondie est nécessaire, a-t-il déclaré, pour déterminer les effets à long terme sur les enfants nés de mères infectées par le SRAS-Cov-2.
Choi a ajouté que les liens émergents entre l’inflammation et les maladies neurodégénératives telles que Alzheimer peut également justifier une étude plus approfondie, étant donné les conclusions de l’équipe sur la façon dont l’infection maternelle peut entraîner une augmentation de l’inflammation chez la progéniture.
Référence : « Les bactéries intestinales maternelles entraînent une inflammation intestinale chez les descendants atteints de troubles du développement neurologique en modifiant le paysage de la chromatine du CD4+ Cellules T » par Eunha Kim, Donggi Paik, Ricardo N. Ramirez, Delaney G. Biggs, Youngjun Park, Ho-Keun Kwon, Gloria B. Choi et Jun R. Huh, 7 décembre 2021, Immunité.
DOI: 10.1016/j.immuni.2021.11.005
En plus de Choi, Huh, Kim et Paik, les autres auteurs de l’article sont Ricardo Ramirez, Delaney Biggs, Youngjun Park et Ho-Keun Kwon.
La National Research Foundation of Korea, le Jeongho Kim Neurodevelopmental Research Fund, la Simons Foundation Autism Research Initiative, les National Institutes of Health, la N of One Autism Research Foundation et le Burroughs Wellcome Fund ont financé l’étude.
