L’étude a permis de découvrir que les lymphocytes T peuvent détecter et détruire les cellules cancéreuses grâce à une nouvelle méthode connue sous le nom de travestissement du CMH-1.
Les chercheurs découvrent un nouveau mécanisme d’activation des cellules T tueuses de cancer.
Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont fait des progrès considérables dans la découverte et l’administration d’immunothérapies contre le cancer, qui font appel au système immunitaire de l’organisme pour traiter la maladie. Cependant, ces médicaments ne sont pas efficaces pour tout le monde ou pour toutes les formes de cancer, et les lacunes dans notre connaissance de la manière dont l’organisme développe une réponse immunitaire anticancéreuse ont entravé les progrès vers leur succès universel.
Dans une étude récente, des chercheurs de l’University of Chicago Medicine Comprehensive Cancer Center et de l’Université d’Amsterdam ont mis en lumière une phase critique du processus de réponse immunitaire anticancéreuse : l’amorçage des cellules T.
Des recherches antérieures suggéraient qu’un seul mécanisme – la présentation croisée de l’antigène – était responsable de la préparation des lymphocytes T, les combattants de la maladie du système immunitaire, à reconnaître et à détruire les cellules cancéreuses. La nouvelle étude a découvert qu’un deuxième mécanisme connu sous le nom de présentation croisée du CMH-I est également efficace pour induire une réponse des cellules T.
“Ce qui est significatif, c’est que nous avons identifié une voie totalement unique par laquelle les tumeurs et le système immunitaire se parlent”, a déclaré Justin Kline, MD, professeur associé de médecine à UChicago Medicine et auteur de l’étude. “Savoir que cette voie existe pourrait avoir des implications sur la façon dont nous pensons à la conception de vaccins à l’avenir ou sur la façon dont nous prédisons quels antigènes tumoraux pourraient être les meilleurs à cibler.”
L’étude a été récemment publiée dans la revue Immunité.
L’habillage des molécules
Kline et ses collègues ont étudié la fonction des cellules dendritiques dans la réponse immunologique au cancer. Ces cellules alertent le système immunitaire des antigènes – toxines et autres substances étrangères présentes dans l’organisme – et activent les lymphocytes T.
Comme indiqué précédemment, les chercheurs ont supposé que la présentation croisée de l’antigène était la seule méthode par laquelle les cellules dendritiques communiquaient avec les cellules T. La présentation croisée se produit lorsqu’une cellule dendritique “mange” une cellule cancéreuse et montre ensuite ce qu’elle a mangé afin que les cellules T puissent déterminer si des antigènes sont présents.
Le mécanisme que Kline et son équipe ont identifié nécessite simplement que les cellules dendritiques “s’habillent” avec les molécules d’une cellule tumorale afin d’alerter les lymphocytes T de la maladie.
Les chercheurs ont réalisé l’existence potentielle de ce second mécanisme par une observation inattendue en laboratoire.
“La découverte initiale a été faite de manière fortuite lorsque nous avons éliminé une molécule spécifique du CMH de classe 1 sur des lignées de cellules tumorales de souris et que nous avons constaté que la réponse immunitaire contre ces tumeurs était significativement et négativement affectée malgré le fait que la présentation croisée était totalement intacte”, a déclaré Kline. “Cela nous a indiqué qu’un deuxième mécanisme était opérationnel, et nous avons voulu l’étudier plus avant”.
Identification d’un nouveau mécanisme
Pour ce faire, les chercheurs ont génétiquement modifié les cellules dendritiques de modèles de souris afin de supprimer l’expression des molécules CMH-1, dont la fonction principale est de présenter les antigènes associés aux tumeurs. Ils ont ensuite injecté dans les modèles l’un des deux types de tumeurs cancéreuses. Le premier type, le mélanome, présente des niveaux très faibles de molécules CMH-1. Le second type, la leucémie, présente des niveaux très élevés.
Une fois injectées, les chercheurs ont utilisé la cytométrie de flux pour mesurer la présence des molécules MHC-1 sur les cellules dendritiques et ont constaté que les cellules avaient pris – ou s’étaient habillées – de ces molécules. En outre, ils ont découvert que les cellules dendritiques des modèles injectés avec la leucémie présentaient des quantités importantes de la molécule, tandis que celles injectées avec le mélanome en présentaient un peu moins.
“Nous savions que toute molécule MHC-1 sur une cellule dendritique devait provenir de la tumeur, car il n’y a pas d’autres molécules MHC-1 dans le système”, a déclaré Kline. “Cela a montré de manière définitive que le travestissement avait lieu”.
Il était également significatif que la quantité de MHC-1 sur les cellules dendritiques diffère en fonction du type de tumeur, a déclaré Kline. Cela indique que cette voie peut être plus importante dans les tumeurs cancéreuses avec des niveaux élevés de molécules de classe 1, et moins importante dans celles avec des niveaux faibles.
D’autres recherches sont nécessaires pour concrétiser les implications pratiques de ces travaux. Ensuite, l’équipe prévoit d’étudier la façon dont l’habillage croisé du CMH-1 se produit – les mécanismes moléculaires qui le sous-tendent – et la mesure dans laquelle l’habillage croisé peut avoir un impact sur la capacité des cellules dendritiques à inciter les lymphocytes T à agir.
Cette recherche a été financée par leInstituts nationaux de la santé, le Université de Chicagoet l’Association américaine des immunologistes.
Référence : “Dendritic cells can prime anti-tumor CD8+ T cell responses through major histocompatibility complex cross-dressing” par Brendan W. MacNabb, Sravya Tumuluru, Xiufen Chen, James Godfrey, Darshan N. Kasal, Jovian Yu, Marlieke L.M. Jongsma, Robbert M. Spaapen, Douglas E. Kline et Justin Kline, 25 mai 2022, Immunité.
DOI: 10.1016/j.immuni.2022.04.016
