Ce diagramme en ruban montre la structure de la protéine de pointe du variant Delta avant que le virus ne fusionne avec sa cellule cible. Le domaine N-terminal (NTD) est représenté en bleu et le domaine de liaison au récepteur (RBD) en cyan. Crédit : Bing Chen, PhD, Hôpital pour enfants de Boston
Les résultats ont des implications pour la prochaine génération COVID-19[feminine vaccins et traitements.
La variante Delta de SRAS-CoV-2 a balayé le monde, devenant la variante dominante en quelques mois seulement. Une nouvelle étude du Boston Children’s Hospital, publiée le 26 octobre 2021, dans Science, explique pourquoi Delta se propage si facilement et infecte les gens si rapidement, et suggère une stratégie plus ciblée pour développer de futurs vaccins et traitements COVID-19.
Au printemps dernier, le chef de l’étude Bing Chen, PhD, a montré comment plusieurs variantes antérieures du SRAS-CoV-2 (alpha, bêta, G614) sont devenues plus contagieuses que le virus d’origine. Chaque variante a acquis un changement génétique qui a stabilisé la protéine de pointe – la protéine de surface sur laquelle sont basés les vaccins actuels. Cette mutation a augmenté la capacité du variant à pénétrer dans les cellules.
La variante Delta, apparue peu de temps après, est la variante la plus infectieuse connue à ce jour. Chen et son collègue ont cherché à comprendre pourquoi. “Nous avons pensé qu’il devait se passer quelque chose de très différent, car Delta se démarque parmi toutes les variantes”, a déclaré Chen. “Nous avons trouvé une propriété qui, selon nous, explique sa transmissibilité et semble jusqu’à présent être unique à Delta.”
Fusion rapide, entrée rapide
Pour que le SRAS-CoV-2 infecte nos cellules, ses pointes se lient d’abord à un récepteur appelé ACE2. Les pointes changent alors radicalement de forme, se repliant sur elles-mêmes. Ce mouvement de mise en portefeuille fusionne la membrane externe du virus avec les membranes de nos cellules.
En utilisant deux types de tests cellulaires, Chen et ses collègues démontrent que la protéine de pointe de Delta est particulièrement apte à la fusion membranaire. Cela a permis à un virus Delta simulé d’infecter les cellules humaines beaucoup plus rapidement et efficacement que les cinq autres variantes du SRAS-CoV-2 (voir le graphique à barres). Cela était particulièrement vrai lorsque les cellules avaient des quantités relativement faibles du récepteur ACE2.
La variante Delta du SRAS-CoV-2 a fusionné aux membranes cellulaires beaucoup plus rapidement que cinq autres variantes (Alpha, Beta, G614, Gamma et Kappa). Crédit : Zhang J ; et al. Sciences 2021 le 26 octobre ; DOI : 10.1126/science.abl9463
« La fusion membranaire nécessite beaucoup d’énergie et a besoin d’un catalyseur », explique Chen. « Parmi les différentes variantes, Delta s’est démarquée par sa capacité à catalyser la fusion membranaire. Cela explique pourquoi Delta est transmis beaucoup plus rapidement, pourquoi vous pouvez l’obtenir après une exposition plus courte et pourquoi il peut infecter plus de cellules et produire des charges virales aussi élevées dans le corps.
Concevoir des interventions, éclairées par la structure
Pour apprendre comment les mutations dans les variantes affectent la structure de la protéine de pointe, Chen et ses collègues ont utilisé la microscopie cryoélectronique, qui a une résolution jusqu’au niveau atomique. Ils ont imagé les protéines de pointe des variantes Delta, Kappa et Gamma et les ont comparées aux pointes des variantes G614, Alpha et Bêta caractérisées précédemment.
Toutes les variantes présentaient des changements dans deux parties clés de la protéine de pointe qui sont reconnues par les anticorps neutralisants de notre système immunitaire : le domaine de liaison au récepteur (RBD), qui se lie au récepteur ACE2, et le domaine N-terminal (NTD). Des mutations dans l’un ou l’autre domaine peuvent rendre les anticorps neutralisants moins capables de se lier au pic.
“La première chose que nous avons remarquée à propos de Delta, c’est qu’il y a eu un grand changement dans la NTD, qui est responsable de sa résistance aux anticorps neutralisants”, explique Chen. « Le RBD a également changé, mais cela a conduit à peu de changement dans la résistance aux anticorps. Delta est toujours resté sensible à tous les anticorps ciblés RBD que nous avons testés. »
En examinant les autres variantes, les chercheurs ont découvert que chacune modifiait la MTN de différentes manières, ce qui en modifiait les contours. Le RBD était également muté, mais les changements étaient plus limités. Dans l’ensemble, la structure du RBD est restée relativement stable à travers les variantes, susceptible de préserver son rôle crucial dans la liaison au récepteur ACE2. Les chercheurs pensent donc que le RBD est une cible plus favorable pour la prochaine génération de vaccins et de traitements par anticorps.
« Nous ne voudrions pas cibler les MTN, car le virus peut rapidement muter et modifier sa structure ; c’est une cible mouvante », précise Chen. “Il pourrait être plus efficace de cibler le RBD – de concentrer le système immunitaire sur ce domaine critique plutôt que sur l’ensemble de la protéine de pointe.”
Référence : « Fusion membranaire et évasion immunitaire par la protéine de pointe de la variante delta du SRAS-CoV-2 » par Jun Zhang, Tianshu Xiao, Yongfei Cai, Christy L. Lavine, Hanqin Peng, Haisun Zhu, Krishna Anand, Pei Tong, Avneesh Gautam , Megan L. Mayer, Richard M. Walsh, Jr., Sophia Rits-Volloch, Duane R. Wesemann, Wei Yang, Michael S. Seaman, Jianming Lu et Bing Chen, 26 octobre 2021, Science.
DOI : 10.1126/science.abl9463
Jun Zhang, PhD, et Tianshu Xiao, PhD, de l’hôpital pour enfants de Boston ont été les co-premiers auteurs de l’article. L’étude a été financée par Emergent Ventures, le Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness (MassCPR) et les National Institutes of Health (subventions AI147884, AI141002, AI127193, AI39538 et AI165072).
