Une nouvelle approche prometteuse pour potentiellement traiter Alzheimer maladie – et aussi vacciner contre elle – a été développé par une équipe de scientifiques britanniques et allemands.
Le traitement à base d’anticorps et le vaccin à base de protéines développés par l’équipe ont réduit les symptômes de la maladie d’Alzheimer dans des modèles murins de la maladie. La recherche est publiée aujourd’hui (15 novembre 2021) dans Psychiatrie Moléculaire.
Le travail est une collaboration entre des chercheurs de l’Université de Leicester, du Centre médical universitaire de Göttingen et de l’association caritative de recherche médicale LifeArc.
Plutôt que de se concentrer sur la protéine bêta-amyloïde dans les plaques dans le cerveau, qui sont couramment associées à la maladie d’Alzheimer, l’anticorps et le vaccin ciblent tous deux une forme soluble différente de la protéine, considérée comme hautement toxique.
La protéine bêta-amyloïde existe naturellement sous forme de molécules en forme de chaîne très flexibles en solution, qui peuvent se joindre pour former des fibres et des plaques. Dans la maladie d’Alzheimer, une forte proportion de ces molécules en forme de chaîne se raccourcissent ou se « tronquent », et certains scientifiques pensent désormais que ces formes sont essentielles au développement et à la progression de la maladie.
Le professeur Thomas Bayer, du Centre médical universitaire de Göttingen, a déclaré : « Dans les essais cliniques, aucun des traitements potentiels qui dissolvent les plaques amyloïdes dans le cerveau n’a montré beaucoup de succès en termes de réduction des symptômes d’Alzheimer. Certains ont même montré des effets secondaires négatifs. Nous avons donc opté pour une approche différente. Nous avons identifié un anticorps chez la souris qui neutraliserait les formes tronquées de bêta-amyloïde soluble, mais ne se lierait ni aux formes normales de la protéine ni aux plaques.
Le Dr Preeti Bakrania et ses collègues de LifeArc ont adapté cet anticorps afin qu’un système immunitaire humain ne le reconnaisse pas comme étranger et l’accepte. Lorsque le groupe de recherche de Leicester a examiné comment et où cet anticorps «humanisé», appelé TAP01_04, se liait à la forme tronquée de la bêta-amyloïde, l’équipe a eu une surprise. Ils ont vu que la protéine bêta-amyloïde était repliée sur elle-même, dans une structure en épingle à cheveux.
Le professeur Mark Carr, du Leicester Institute of Structural and Chemical Biology de l’Université de Leicester, a expliqué : « Cette structure n’avait jamais été vue auparavant dans la bêta-amyloïde. Cependant, la découverte d’une structure aussi définie a permis à l’équipe de concevoir cette région de la protéine pour stabiliser la forme en épingle à cheveux et se lier à l’anticorps de la même manière. Notre idée était que cette forme modifiée de bêta-amyloïde pourrait potentiellement être utilisée comme vaccin, pour inciter le système immunitaire de quelqu’un à fabriquer des anticorps de type TAP01_04.
Lorsque l’équipe a testé la protéine bêta amyloïde modifiée chez la souris, elle a découvert que les souris qui avaient reçu ce « vaccin » produisaient des anticorps de type TAP01.
Le groupe de Göttingen a ensuite testé à la fois l’anticorps «humanisé» et le vaccin bêta-amyloïde modifié, appelé TAPAS, dans deux modèles murins différents de la maladie d’Alzheimer. Sur la base de techniques d’imagerie similaires à celles utilisées pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer chez l’homme, ils ont découvert que l’anticorps et le vaccin aidaient à restaurer la fonction neuronale, à augmenter le métabolisme du glucose dans le cerveau, à restaurer la perte de mémoire et – même s’ils n’étaient pas directement ciblés – réduire la formation de plaque bêta-amyloïde.
Le Dr Bakrania de LifeArc a déclaré: “L’anticorps humanisé TAP01_04 et le vaccin TAPAS sont très différents des anticorps ou vaccins précédents contre la maladie d’Alzheimer qui ont été testés dans des essais cliniques, car ils ciblent une forme différente de la protéine. Cela les rend vraiment prometteurs en tant que traitement potentiel de la maladie, que ce soit en tant qu’anticorps thérapeutique ou en tant que vaccin. Les résultats obtenus jusqu’à présent sont très excitants et témoignent de l’expertise scientifique de l’équipe. Si le traitement s’avère efficace, il pourrait transformer la vie de nombreux patients. »
Le professeur Mark Carr a ajouté : « Bien que la science en soit encore à un stade précoce, si ces résultats devaient être reproduits dans des essais cliniques sur l’homme, ils pourraient alors être transformateurs. Cela ouvre la possibilité non seulement de traiter la maladie d’Alzheimer une fois les symptômes détectés, mais aussi de potentiellement vacciner contre la maladie avant que les symptômes n’apparaissent.
Les chercheurs cherchent maintenant à trouver un partenaire commercial pour faire passer l’anticorps thérapeutique et le vaccin à des essais cliniques.
Référence : « Discovery of a novel pseudo β-hairpin structure of N-truncated amyloid-β for use as a vaccine against Alzheimer’s disease » par Preeti Bakrania, Gareth Hall, Yvonne Bouter, Caroline Bouter, Nicola Beindorff, Richard Cowan, Sarah Davies, Jemma Price, Chido Mpamhanga, Elizabeth Love, David Matthews, Mark D. Carr et Thomas A. Bayer, 15 novembre 2021, Psychiatrie Moléculaire.
DOI : 10.1038 / s41380-021-01385-7
