Gyrus hippocampique denté chez la souris HSHA, montrant une activation significative des astrocytes (GFAP : blanc) et un stress oxydatif (8OHdG : vert) entourant les capillaires cérébraux (laminine-a4 : magenta). Coloration des noyaux au DAPI (bleu). Crédit : John Charles Louis Mamo, Lam V et al., 2021, PLOS Biology, CC BY 4.0
L’amyloïde produite en périphérie provoque la neurodégénérescence.
La protéine amyloïde fabriquée dans le foie peut provoquer une neurodégénérescence dans le cerveau, selon une nouvelle étude publiée dans la revue en libre accès PLOS Biologie, par John Mamo de l’Université Curtin à Bentley, Australie, et ses collègues. Étant donné que la protéine est considérée comme un contributeur clé au développement de Alzheimer (MA), les résultats suggèrent que le foie peut jouer un rôle important dans l’apparition ou la progression de la maladie.
Les dépôts de bêta-amyloïde (A-bêta) dans le cerveau sont l’une des caractéristiques pathologiques de la MA et sont impliqués dans la neurodégénérescence chez les patients humains et les modèles animaux de la maladie. Mais A-bêta est également présent dans les organes périphériques, et les taux sanguins d’A-bêta sont en corrélation avec la charge amyloïde cérébrale et le déclin cognitif, ce qui soulève la possibilité que l’a-bêta produit en périphérie puisse contribuer à la maladie. Il a été difficile de tester cette hypothèse, car le cerveau produit également A-beta, et il est difficile de distinguer les protéines des deux sources.
Dans la présente étude, les auteurs ont surmonté ce défi en développant une souris qui ne produit l’a-bêta humaine que dans les cellules hépatiques. Ils ont montré que la protéine était transportée dans le sang par des lipoprotéines riches en triglycérides, comme c’est le cas chez l’homme, et passait de la périphérie au cerveau. Ils ont découvert que les souris développaient une neurodégénérescence et une atrophie cérébrale, qui s’accompagnaient d’une inflammation neurovasculaire et d’un dysfonctionnement des capillaires cérébraux, tous deux couramment observés avec la maladie d’Alzheimer. Les souris affectées ont obtenu de mauvais résultats à un test d’apprentissage qui dépend de la fonction de l’hippocampe, la structure cérébrale essentielle à la formation de nouveaux souvenirs.
Les résultats de cette étude indiquent que le bêta-A dérivé de la périphérie a la capacité de provoquer une neurodégénérescence et suggèrent que le bêta-A fabriqué dans le foie est un contributeur potentiel à la maladie humaine. Si cette contribution est significative, les résultats peuvent avoir des implications majeures pour la compréhension de la maladie d’Alzheimer. À ce jour, la plupart des modèles de la maladie se sont concentrés sur la surproduction cérébrale de A-bêta, qui imite les rares cas génétiques de la maladie d’Alzheimer humaine. Mais pour la grande majorité des cas de MA, on ne pense pas que la surproduction d’A-bêta dans le cerveau soit au cœur de l’étiologie de la maladie. Au lieu de cela, les facteurs liés au mode de vie peuvent jouer un rôle plus important, notamment un régime riche en graisses, qui pourrait accélérer la production hépatique de A-bêta.
Les effets de l’A-bêta périphérique sur les capillaires cérébraux peuvent être critiques dans le processus de la maladie, ajoute Mamo. « Alors que d’autres études sont maintenant nécessaires, cette découverte montre que l’abondance de ces dépôts de protéines toxiques dans le sang pourrait potentiellement être traitée par le régime alimentaire d’une personne et certains médicaments qui pourraient cibler spécifiquement les lipoprotéines amyloïdes, réduisant ainsi leur risque ou ralentissant la progression de la maladie d’Alzheimer. . “
Référence : « La synthèse de l’amyloïde humaine restreinte au foie entraîne un phénotype neurodégénératif semblable à la maladie d’Alzheimer » par Lam V, Takechi R, Hackett MJ, Francis R, Bynevelt M, Celliers LM, et al., 14 septembre 2021, PLOS Biologie.
DOI : 10.1371/journal.pbio.3001358
Financement : Ce travail a été financé par le National Health and Medical Research Council (GNT1135590 (RT), GNT1064567 (JM), GNT1156582 (VL)) et le Western Australian Department of Health (RT). Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception de l’étude, la collecte et l’analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit.
