La vaccination contre certaines protéines présentes sur les cellules cancéreuses pourrait aider à améliorer la réponse des lymphocytes T aux tumeurs. Crédit : Image : Christine Daniloff, MIT, images de stock
La vaccination contre certaines protéines présentes sur les cellules cancéreuses pourrait aider à améliorer la réponse des lymphocytes T aux tumeurs.
Au cours de la dernière décennie, les scientifiques ont exploré la vaccination comme moyen de lutter contre le cancer. Ces vaccins expérimentaux contre le cancer sont conçus pour stimuler le propre système immunitaire du corps à détruire une tumeur, en injectant des fragments de protéines cancéreuses trouvées sur la tumeur.
Jusqu’à présent, aucun de ces vaccins n’a été approuvé par la FDA, mais certains se sont révélés prometteurs lors d’essais cliniques pour traiter le mélanome et certains types de cancer du poumon. Dans une nouvelle découverte qui pourrait aider les chercheurs à décider quelles protéines inclure dans les vaccins contre le cancer, AVEC les chercheurs ont découvert que la vaccination contre certaines protéines cancéreuses peut stimuler la réponse globale des cellules T et aider à réduire les tumeurs chez la souris.
L’équipe de recherche a découvert que la vaccination contre les types de protéines qu’ils ont identifiés peut aider à réveiller les populations de cellules T dormantes qui ciblent ces protéines, renforçant ainsi la réponse immunitaire globale.
« Cette étude souligne l’importance d’explorer en profondeur les détails des réponses immunitaires contre le cancer. Nous pouvons maintenant voir que toutes les réponses immunitaires anticancéreuses ne sont pas égales et que la vaccination peut déclencher une réponse puissante contre une cible qui aurait été autrement ignorée », déclare Tyler Jacks, professeur de biologie David H. Koch, membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research, et l’auteur principal de l’étude.
La postdoctorante du MIT, Megan Burger, est l’auteur principal de la nouvelle étude, publiée le 16 septembre 2021 dans la revue Cellule.
Compétition des lymphocytes T
Lorsque les cellules commencent à devenir cancéreuses, elles commencent à produire des protéines mutées que l’on ne voit pas dans les cellules saines. Ces protéines cancéreuses, également appelées néo-antigènes, peuvent alerter le système immunitaire du corps que quelque chose ne va pas, et les cellules T qui reconnaissent ces néo-antigènes commencent à détruire les cellules cancéreuses.
Finalement, ces cellules T subissent un phénomène connu sous le nom d’« épuisement des cellules T », qui se produit lorsque la tumeur crée un environnement immunosuppresseur qui désactive les cellules T, permettant à la tumeur de se développer sans contrôle.
Les scientifiques espèrent que les vaccins contre le cancer pourraient aider à rajeunir ces cellules T et les aider à attaquer les tumeurs. Ces dernières années, ils ont travaillé au développement de méthodes d’identification de néo-antigènes dans les tumeurs des patients à intégrer dans des vaccins anticancéreux personnalisés. Certains de ces vaccins se sont révélés prometteurs dans les essais cliniques pour traiter le mélanome et le cancer du poumon non à petites cellules.
“Ces thérapies fonctionnent étonnamment dans un sous-ensemble de patients, mais la grande majorité ne répond toujours pas très bien,” dit Burger. « Une grande partie de la recherche dans notre laboratoire vise à essayer de comprendre pourquoi et ce que nous pouvons faire sur le plan thérapeutique pour que davantage de ces patients répondent. »
Des études antérieures ont montré que sur les centaines de néo-antigènes trouvés dans la plupart des tumeurs, seul un petit nombre génère une réponse des lymphocytes T.
La nouvelle étude du MIT aide à comprendre pourquoi. Dans des études sur des souris atteintes de tumeurs pulmonaires, les chercheurs ont découvert qu’à mesure que les cellules T ciblant les tumeurs apparaissent, des sous-ensembles de cellules T qui ciblent différentes protéines cancéreuses se font concurrence, conduisant finalement à l’émergence d’une population dominante de cellules T. Une fois épuisées, ces cellules T restent dans l’environnement et suppriment toutes les populations de cellules T concurrentes qui ciblent différentes protéines présentes sur la tumeur.
Cependant, Burger a découvert que si elle vaccinait ces souris avec l’un des néo-antigènes ciblés par les cellules T supprimées, elle pourrait rajeunir ces populations de cellules T.
“Si vous vaccinez contre des antigènes qui ont des réponses supprimées, vous pouvez déclencher ces réponses des lymphocytes T”, dit-elle. “Essayer d’identifier ces réponses supprimées et de les cibler spécifiquement pourrait améliorer les réponses des patients aux thérapies vaccinales.”
Rétrécissement des tumeurs
Dans cette étude, les chercheurs ont découvert qu’ils avaient le plus de succès lors de la vaccination avec des néoantigènes qui se lient faiblement aux cellules immunitaires responsables de la présentation de l’antigène aux cellules T. Lorsqu’ils ont utilisé l’un de ces néo-antigènes pour vacciner des souris atteintes de tumeurs pulmonaires, ils ont découvert que les tumeurs avaient diminué en moyenne de 27 %.
« Les cellules T prolifèrent davantage, elles ciblent mieux les tumeurs et nous constatons une diminution globale de la charge tumorale pulmonaire dans notre modèle murin à la suite de la thérapie », explique Burger.
Après la vaccination, la population de lymphocytes T comprenait un type de cellules qui ont le potentiel de ravitailler en continu la réponse, ce qui pourrait permettre un contrôle à long terme d’une tumeur.
Dans de futurs travaux, les chercheurs espèrent tester des approches thérapeutiques qui combineraient cette stratégie de vaccination avec des médicaments anticancéreux appelés inhibiteurs de points de contrôle, qui peuvent freiner les cellules T épuisées, les stimulant à attaquer les tumeurs. À l’appui de cette approche, les résultats publiés aujourd’hui indiquent également que la vaccination augmente le nombre d’un type spécifique de cellules T qui se sont avérées bien répondre aux thérapies de point de contrôle.
Référence : « Les hiérarchies de dominance des antigènes façonnent les phénotypes de cellules T CD8 progénitrices du TCF1+ dans les tumeurs » par Megan L. Burger, Amanda M. Cruz, Grace E. Crossland, Giorgio Gaglia, Cecily C. Ritch, Sarah E. Blatt, Arjun Bhutkar, David Canner , Tamina Kienka, Sara Z. Tavana, Alexia L. Barandiaran, Andrea Garmilla, Jason M. Schenkel, Michelle Hillman, Izumi de los Rios Kobara, Amy Li, Alex M. Jaeger, William L. Hwang, Peter MK Westcott, Michael P Manos, Marta M. Holovatska, F. Stephen Hodi, Aviv Regev, Sandro Santagata et Tyler Jacks, 16 septembre 2021, Cellule.
DOI : 10.1016/j.cell.2021.08.020
La recherche a été financée par le Howard Hughes Medical Institute, le Ludwig Center de l’Université Harvard, les National Institutes of Health, le Koch Institute Support (core) Grant du National Cancer Institute, le Bridge Project du Koch Institute et Dana-Farber/ Harvard Cancer Center et des bourses du Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research et du Ludwig Center for Molecular Oncology du MIT.
