La recherche de la Cleveland Clinic identifie le sildénafil comme médicament candidat pour Alzheimer maladie.
Les résultats publiés dans Nature Aging montrent une probabilité réduite de 69 % de développer la maladie.
Une nouvelle étude menée par la Cleveland Clinic a identifié le sildénafil – un traitement approuvé par la FDA pour la dysfonction érectile (Viagra) et l’hypertension pulmonaire (Ravatio) – comme un médicament candidat prometteur pour aider à prévenir et à traiter la maladie d’Alzheimer.
Selon les résultats publiés dans Vieillissement naturel, l’équipe de recherche, dirigée par Feixiong Cheng, Ph.D., du Genomic Medicine Institute de la Cleveland Clinic, a utilisé une méthodologie informatique pour cribler et valider les médicaments approuvés par la FDA en tant que thérapies potentielles pour la maladie d’Alzheimer. Grâce à une analyse à grande échelle d’une base de données de plus de 7 millions de patients, ils ont déterminé que le sildénafil est associé à une incidence réduite de 69 % de la maladie d’Alzheimer, indiquant la nécessité d’essais cliniques de suivi sur l’efficacité du médicament chez les patients atteints de la maladie. .
“Des études récentes montrent que l’interaction entre l’amyloïde et la protéine tau contribue davantage à la maladie d’Alzheimer que l’une ou l’autre seule”, a déclaré le Dr Cheng. “Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que les médicaments ciblant l’intersection du réseau moléculaire des endophénotypes amyloïde et tau devraient avoir le plus grand potentiel de succès.”
Sans le développement de nouveaux traitements efficaces, la maladie d’Alzheimer devrait toucher 13,8 millions d’Américains d’ici 2050, soulignant la nécessité de développer rapidement des stratégies de prévention et de traitement. La réorientation des médicaments – l’utilisation d’un médicament existant à de nouvelles fins thérapeutiques – offre une alternative pratique au processus traditionnel coûteux et long de découverte de médicaments.
Selon les résultats publiés dans Nature Aging, l’équipe de recherche, dirigée par Feixiong Cheng, Ph.D., du Genomic Medicine Institute de la Cleveland Clinic, a déterminé que le sildénafil est associé à une incidence réduite de 69 % de la maladie d’Alzheimer. Crédit : Cleveland Clinic
« Cet article est un exemple d’un domaine de recherche en pleine croissance en médecine de précision où les mégadonnées sont essentielles pour relier les points entre les médicaments existants et une maladie complexe comme la maladie d’Alzheimer », a déclaré Jean Yuan, MD, Ph.D., directeur de programme de Translational Bioinformatique et développement de médicaments au National Institute on Aging (NIA), qui fait partie des National Institutes of Health (NIH), qui a financé cette recherche. “C’est l’un des nombreux efforts que nous soutenons pour trouver des médicaments existants ou des composés sûrs disponibles pour d’autres conditions qui seraient de bons candidats pour les essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer.”
L’équipe du Dr Cheng a découvert que la compréhension des sous-types (endophénotypes) des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer peut aider à révéler des mécanismes sous-jacents communs et conduire à la découverte de cibles exploitables pour la réorientation des médicaments.
L’accumulation de protéines bêta-amyloïdes et tau dans le cerveau entraîne la formation de plaques amyloïdes et d’enchevêtrements neurofibrillaires tau, deux caractéristiques des changements cérébraux liés à la maladie d’Alzheimer. La quantité et l’emplacement de ces protéines dans le cerveau peuvent aider à définir les endophénotypes. Cependant, aucun traitement anti-amyloïde ou anti-tau à petite molécule approuvé par la FDA n’existe actuellement, de nombreux essais cliniques pour de tels traitements ayant échoué au cours de la dernière décennie.
“Des études récentes montrent que l’interaction entre l’amyloïde et la protéine tau contribue davantage à la maladie d’Alzheimer que l’une ou l’autre seule”, a déclaré le Dr Cheng. “Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que les médicaments ciblant l’intersection du réseau moléculaire des endophénotypes amyloïde et tau devraient avoir le plus grand potentiel de succès.”
À l’aide d’un vaste réseau de cartographie génétique, les chercheurs ont intégré des données génétiques et autres données biologiques pour déterminer lequel des plus de 1 600 médicaments approuvés par la FDA pourrait être un traitement efficace pour la maladie d’Alzheimer. Ils ont identifié les médicaments ciblant à la fois l’amyloïde et le tau comme ayant des scores plus élevés que les médicaments ciblant l’un ou l’autre. « Le sildénafil, dont il a été démontré qu’il améliore considérablement la cognition et la mémoire dans les modèles précliniques, s’est présenté comme le meilleur candidat médicament », a déclaré le Dr Cheng.
L’équipe de recherche a utilisé une grande base de données de données sur les réclamations de plus de 7 millions de personnes aux États-Unis pour examiner la relation entre le sildénafil et les résultats de la maladie d’Alzheimer en comparant les utilisateurs de sildénafil aux non-utilisateurs. L’analyse a inclus des patients utilisant des médicaments de comparaison qui faisaient partie d’un essai clinique actif sur la maladie d’Alzheimer (losartan ou metformine) ou n’avaient pas encore été signalés comme pertinents pour la maladie (diltiazem ou glimépiride).
Ils ont constaté que les utilisateurs de sildénafil étaient 69 % moins susceptibles de développer la maladie d’Alzheimer que les non-utilisateurs de sildénafil après 6 ans de suivi. Plus précisément, le sildénafil avait un risque réduit de 55% par rapport au losartan, 63% par rapport à la metformine, 65% par rapport au diltiazem et 64% par rapport au glimépiride.
« En particulier, nous avons constaté que l’utilisation du sildénafil réduisait le risque de maladie d’Alzheimer chez les personnes atteintes de maladie coronarienne, d’hypertension et de diabète de type 2, qui sont toutes des comorbidités significativement associées au risque de la maladie, ainsi que chez celles qui n’en souffrent pas », a ajouté le Dr. Cheng.
Pour explorer davantage l’effet du sildénafil sur la maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont développé un modèle de cellules cérébrales dérivées d’un patient atteint de la maladie d’Alzheimer à l’aide de cellules souches. Dans le modèle, ils ont découvert que le sildénafil augmentait la croissance des cellules cérébrales et diminuait l’hyperphosphorylation des protéines tau (une caractéristique qui conduit à des enchevêtrements neurofibrillaires), offrant des informations biologiques sur la façon dont le sildénafil peut influencer les changements cérébraux liés à la maladie.
« Parce que nos résultats établissent uniquement une association entre l’utilisation du sildénafil et une incidence réduite de la maladie d’Alzheimer, nous prévoyons maintenant un essai mécanistique et un essai clinique randomisé de phase II pour tester la causalité et confirmer les avantages cliniques du sildénafil pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer », a déclaré le Dr Cheng. « Nous prévoyons également que notre approche sera appliquée à d’autres maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique, pour accélérer le processus de découverte de médicaments. »
Référence : « La découverte de médicaments en réseau in silico basée sur l’endophénotype combinée à l’exploration de données d’enregistrement d’assurance identifie le sildénafil comme un médicament candidat pour la maladie d’Alzheimer » 6 décembre 2021, Vieillissement naturel.
DOI : 10.1038 / s43587-021-00138-z
Jiansong Fang, Ph.D., ancien chercheur dans le laboratoire du Dr Cheng ; Pengyue Zhang, Ph.D., professeur adjoint de recherche à la faculté de médecine de l’Université de l’Indiana ; Yadi Zhou, Ph.D., un scientifique des données dans le laboratoire du Dr Cheng ; et Chien-Wei Chiang, Ph.D., chercheur au Ohio State University College of Medicine, sont les co-premiers auteurs. Le Dr Cheng a présenté les premiers résultats lors de la conférence internationale 2021 de l’Association Alzheimer. L’étude a été soutenue par le NIA, les subventions du NIH R01AG066707 et R01AG066707-01S1, et le Translational Therapeutics Core du Cleveland Alzheimer’s Disease Research Center.
