Des cellules hépatiques ont été partiellement reprogrammées en cellules plus jeunes (rouge) à l’aide de facteurs de Yamanaka (blanc). Les noyaux cellulaires (bleu) et les protéines du cytosquelette (vert) sont également représentés. Crédit : Salk Institute
Les scientifiques de Salk améliorent la régénération du foie chez les souris, ce qui pourrait conduire à de nouveaux traitements pour les maladies du foie.
Les mammifères ne peuvent généralement pas régénérer leurs organes aussi efficacement que d’autres vertébrés, comme les poissons et les lézards. Les scientifiques de Salk ont trouvé un moyen de ramener partiellement les cellules du foie à un état plus jeune, ce qui leur permet de guérir les tissus endommagés à un rythme plus rapide que celui observé précédemment. Les résultats, publiés dans la revue Cell Reports le 26 avril 2022, révèlent que l’utilisation de molécules de reprogrammation peut améliorer la croissance cellulaire, ce qui entraîne une plus grande régénération du tissu hépatique chez les souris.
“Nous sommes enthousiastes à l’idée de faire des progrès dans la réparation des cellules de foies endommagés car, un jour, des approches comme celle-ci pourraient être étendues au remplacement de l’organe entier lui-même”, déclare l’auteur correspondant Juan Carlos Izpisua Belmonte, professeur au laboratoire d’expression génétique de Salk et titulaire de la chaire Roger Guillemin. “Nos résultats pourraient conduire à la mise au point de nouvelles thérapies contre les infections, le cancer et les maladies génétiques du foie, ainsi que les maladies métaboliques comme la stéatohépatite non alcoolique (NASH).”
De gauche à droite : Concepcion Rodriquez Esteban, Juan Carlos Izpisua Belmonte et Tomoaki Hishida. Crédit : Salk Institute
Les auteurs ont précédemment montré comment quatre molécules de reprogrammation cellulaire – Oct-3/4, Sox2, Klf4 et c-Myc, également appelées “facteurs de Yamanaka” – peuvent être utilisées pour la reprogrammation cellulaire. ralentir le processus de vieillissementss ainsi que d’améliorer la capacité de régénération des tissus musculaires chez la souris. Dans leur dernière étude, les auteurs ont utilisé les facteurs Yamanaka pour voir s’ils pouvaient augmenter la taille du foie et améliorer la fonction hépatique tout en prolongeant la durée de vie des souris. Le processus consiste à reconvertir partiellement des cellules hépatiques matures en cellules plus “jeunes”, ce qui favorise la croissance cellulaire.
“Contrairement à la plupart de nos autres organes, le foie est plus efficace pour réparer les tissus endommagés”, explique le co-premier auteur Mako Yamamoto, un chercheur du laboratoire d’Izpisua Belmonte. “Pour savoir si la régénération des tissus des mammifères pouvait être améliorée, nous avons testé l’efficacité des facteurs de Yamanaka dans un modèle de foie de souris.”
Mako Yamamoto. Crédit : Salk Institute
Le problème auquel sont confrontés de nombreux chercheurs dans ce domaine est de savoir comment contrôler l’expression des facteurs nécessaires à l’amélioration de la fonction cellulaire et au rajeunissement, car certaines de ces molécules peuvent provoquer une croissance cellulaire effrénée, comme c’est le cas dans le cancer. Pour contourner ce problème, l’équipe d’Izpisua Belmonte a utilisé un protocole de facteur de Yamanaka à court terme, dans lequel les souris n’ont reçu leur traitement que pendant une journée. L’équipe a ensuite suivi l’activité des cellules hépatiques partiellement reprogrammées en prélevant des échantillons périodiques et en surveillant de près la division des cellules sur plusieurs générations. Même après neuf mois, soit environ un tiers de la durée de vie de l’animal, aucune des souris ne présentait de tumeur.
“Les facteurs de Yamanaka sont vraiment une épée à double tranchant”, déclare le coauteur Tomoaki Hishida, ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire d’Izpisua Belmonte et actuellement professeur associé à l’Université médicale de Wakayama au Japon. “D’une part, ils ont le potentiel d’améliorer la régénération du foie dans les tissus endommagés, mais l’inconvénient est qu’ils peuvent provoquer des tumeurs. Nous avons été ravis de constater que notre protocole d’induction à court terme avait les bons effets sans les mauvais – une régénération améliorée et pas de cancer.”
Les scientifiques ont fait une deuxième découverte en étudiant ce mécanisme de reprogrammation dans une boîte de laboratoire : Un gène appelé Top2a est impliqué dans la reprogrammation des cellules du foie et est très actif un jour après un traitement de courte durée par le facteur Yamanaka. Top2a code pour la Topoisomérase 2a, une enzyme qui aide à briser et à rejoindre DNA strands. When the researchers blocked the gene, which lowered Topoisomerase 2a levels, they saw a 40-fold reduction in cellular reprogramming rates, leading to far fewer young cells. The exact role that Top2a plays in this process remains a future area of research.
“There is still much work to be done before we can fully understand the molecular basis underlying cellular rejuvenation programming approaches,” says Izpisua Belmonte. “This is a necessary requirement for developing effective and universal medical treatments and reversing the effects of human disease.”
Reference: “In vivo partial cellular reprogramming enhances liver plasticity and regeneration” 26 April 2022, Cell Reports.
DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110730
Izpisua Belmonte is currently Institute Director of Altos Labs Inc., in addition to being a professor at the Salk Institute.
This work was supported by a Uehara Memorial Foundation research fellowship UCAM and Fundacion Dr. Pedro Guillen.
Other authors included Yuriko Hishida-Nozaki, Changwei Shao, Ling Huang, Chao Wang, Kensaku Shojima, Yuan Xue, Yuqing Hang, Maxim Shokhirev, Sebastian Memczak, Sanjeeb Kumar Sahu, Fumiyuki Hatanaka, Ruben Rabadan Ros, Matthew B. Maxwell, Jasmine Chavez, Yanjiao Shao, Hsin-Kai Liao, Paloma Martinez-Redondo, Isabel Guillen-Guillen, Reyna Hernandez-Benitez, Concepcion Rodriguez Esteban, Yang Yu, Diana C. Hargreaves, and Pradeep Reddy of Salk; Guang-Hui Liu and Jing Qu of the Chinese Academy of Sciences; Michael Holmes, Fei Yi and Raymond D. Hickey of Ambys Medicines; Pedro Guillen Garcia of Clínica CEMTRO; Estrella Nuñez Delicado of Universidad Católica San Antonio de Murcia; Antoni Castells and Josep Campistol of Hospital Clinic of Barcelona; and Akihiro Asai of Cincinnati Children’s Hospital Medical Center.
