La résilience au stress et les symptômes différentiels sont corrélés à des changements régionaux dans le cerveau.
Une étude récente établit un lien entre le comportement anxieux chez les rats, ainsi que le trouble de stress post-traumatique (PTSD) chez les vétérans militaires, à une augmentation de la myéline – une substance qui accélère la communication entre les neurones – dans les zones du cerveau associées aux émotions et à la mémoire.
Les résultats, rapportés par les scientifiques du Université de Californie, Berkeleyet de l’UC San Francisco (UCSF), fournissent une explication possible de la raison pour laquelle certaines personnes sont résilientes et d’autres vulnérables au stress traumatique, ainsi que des divers symptômes – comportement d’évitement, anxiété et peur, par exemple – déclenchés par le souvenir d’un tel stress.
Si, comme le soupçonnent les chercheurs, un traumatisme extrême est à l’origine de l’augmentation de la myélinisation, les résultats pourraient conduire à des traitements – médicaments ou interventions comportementales – qui empêchent ou inversent la production de myéline et atténuent les séquelles d’un traumatisme extrême.
La myéline est une couche de substances grasses et de protéines qui entoure les axones des neurones – essentiellement l’isolation du câblage du cerveau – pour faciliter la transmission des signaux sur de longues distances et, par conséquent, la communication entre des zones éloignées du cerveau. Les régions internes du cerveau ont une apparence blanche – on les appelle d’ailleurs “matière blanche” – en raison de la myéline qui enveloppe les nombreux gros faisceaux d’axones qui s’y trouvent.
Scanner IRMf du cerveau d’un vétéran militaire souffrant de TSPT, montrant des régions de matière grise avec une myéline accrue. Crédit : image UCSF par Linda Chao
Mais la nouvelle étude révèle une myélinisation accrue des axones dans ce qu’on appelle la “matière grise”, où se trouvent la plupart des corps cellulaires des neurones et où la plupart des câblages sont moins isolés par la myéline. Cette myélinisation supplémentaire a été constatée principalement dans les zones associées à la mémoire.
Des chercheurs du San Francisco Veterans Affairs Medical Center ont effectué des IRM cérébrales sur 38 vétérans – la moitié souffrant de SSPT, l’autre moitié n’en souffrant pas – et ont constaté une augmentation de la myélinisation dans la matière grise des personnes souffrant de SSPT par rapport à celle observée dans le cerveau des personnes ne souffrant pas de SSPT.
Des collègues de l’UC Berkeley ont quant à eux découvert une augmentation similaire de la myélinisation dans la matière grise de rats adultes soumis à un événement stressant aigu. Si tous les rats n’ont pas présenté d’effets à long terme du stress – de même que tous les vétérans traumatisés ne développent pas de TSPT – ceux qui l’ont fait présentaient une myélinisation accrue dans des zones spécifiques du cerveau associées à des symptômes particuliers du stress, identique à ce que les médecins de l’UCSF ont constaté chez les vétérans souffrant de TSPT.
Les vétérans souffrant de TSPT et les rats stressés qui présentaient un comportement d’évitement, par exemple, présentaient une myélinisation accrue dans l’hippocampe, souvent considéré comme le siège de la mémoire. Ceux qui présentaient une réaction de peur avaient une myélinisation accrue dans l’amygdale, qui joue un rôle clé dans notre réaction aux émotions fortes, comme la peur ou le plaisir. Ceux qui souffraient d’anxiété présentaient une myélinisation accrue dans le gyrus denté, une région essentielle à l’apprentissage et à la mémoire.
“La combinaison de ces études sur les rats avec notre population d’anciens combattants souffrant de troubles du stress post-traumatique est, pour moi, vraiment passionnante”, a déclaré l’auteur principal, le Dr Thomas Neylan, directeur de la clinique des troubles du stress post-traumatique (TSPT) et du programme de recherche sur le stress et la santé à l’AV de San Francisco. “Il s’agit au moins d’un autre mécanisme auquel il faut penser lorsque nous développons de nouveaux traitements. Si nous constatons une capacité durable à façonner le contenu de la myéline dans un cerveau adulte, peut-être que les traitements permettront d’inverser cette tendance. C’est dans cette direction que nous voulons aller ensuite.”
Les gens – et les rats – réagissent différemment au stress
La corrélation entre les symptômes et la région de myélinisation a été découverte parce que les chercheurs de l’UC Berkeley ont soumis les rats à une batterie de plus d’une douzaine de tests pour évaluer leur réponse comportementale spécifique au stress aigu.
“Nous comprenons qu’il y a beaucoup de variations individuelles chez les humains, mais avec les rats, ils sont génétiquement identiques, donc vous pensez que lorsque vous les exposez au stress, vous allez obtenir la même réponse”, a déclaré l’auteur principal Daniela Kaufer, professeur de biologie intégrative à UC Berkeley. “Mais la réponse est extrêmement variable. Ils se répartissent en groupes, certains étant très résistants, d’autres vulnérables. Et ceux qui sont vulnérables le sont de différentes manières : Certains présentent un comportement d’évitement, d’autres des problèmes d’apprentissage de la peur, et d’autres encore des réactions de sursaut exagérées.”
Selon Neylan,Une individualité similaire est observée chez les personnes souffrant de TSPT. La nouvelle étude suggère que les symptômes spécifiques sont liés aux zones du cerveau qui sont nouvellement myélinisées.
“Il y a beaucoup d’hétérogénéité entre les différentes personnes atteintes de TSPT ; il n’y a pas de taille unique. Chaque patient souffrant de SSPT présente généralement un mélange de différents symptômes”, a déclaré Neylan, professeur résident en psychiatrie au Weill Institute for Neurosciences de l’UC San Francisco. “Certaines personnes sont très évitantes. D’autres sont très hyperréactives. L’idée est que si l’on peut montrer que ces différents groupes de symptômes ont des circuits neuronaux différents, cela pourrait nous rapprocher de la possibilité de sous-typer les gens de manière à pouvoir mieux cibler notre traitement.”
Les chercheurs, qui ont publié leurs résultats en décembre 2021 dans la revue Psychiatrie translationnelle, montrent que le stress produit davantage de cellules gliales du cerveau, appelées oligodendrocytes, qui enveloppent les axones des neurones et fabriquent la myéline. L’augmentation de la myéline produite par ces nouveaux oligodendrocytes pourrait affecter la vitesse des connexions entre les neurones, rendant certaines connexions hyperréactives.
“Dans la matière grise de votre cortex, la plupart des dendrites et des axones – les projections qui sortent des neurones et qui aident à établir des communications avec d’autres neurones – peuvent former des milliers de connexions, et la plupart d’entre elles ne sont pas myélinisées”, a déclaré Neylan. “Mais si l’expérience vous amène à commencer à déposer de la myéline pour renforcer certaines connexions, par exemple votre capacité à réagir rapidement à un stimulus effrayant, vous pouvez accélérer ce circuit, mais vous perdez le type de flexibilité adaptative plus large que vous auriez normalement avec des axones et des dendrites principalement non myélinisés. Les personnes atteintes de SSPT deviennent presque comme un musicien à une note – elles savent vraiment comment réagir à la peur. Mais cette réponse rapide et renforcée à la peur peut diminuer leur flexibilité adaptative pour les comportements non liés à la peur.”
Un stress aigu stimule les oligodendrocytes
En 2014, Kaufer et ses collègues de l’UC Berkeley ont découvert que les rats soumis à un stress aigu produisaient davantage d’oligodendrocytes dans la matière grise du cerveau – plus précisément, dans l’hippocampe. Elle a proposé que cela conduisait à une myélinisation accrue des axones, interférant potentiellement avec la vitesse à laquelle les signaux voyageaient entre différentes zones de la matière grise du cerveau, comme l’hippocampe et l’amygdale. La nouvelle étude renforce cette théorie.
Neylan a été intrigué par les résultats de 2014 et a contacté Kaufer, et ils collaborent depuis lors. Neylan a fait équipe avec Linda Chao, professeur de radiologie à l’UCSF, qui a développé un moyen d’imager la myéline dans la matière grise du cerveau, et a scanné il y a plusieurs années le cerveau de 38 vétérans ayant subi un traumatisme grave, certains avec et d’autres sans SSPT.
À l’époque, les scientifiques qui recherchaient des changements dans la myélinisation liés à des troubles du cerveau se concentraient sur la matière blanche du cortex, qui est principalement myélinisée. Dans la sclérose en plaques, par exemple, une attaque auto-immune détruit la myéline dans la substance blanche. Kaufer a peut-être été le premier à trouver des preuves d’une myélinisation accrue dans la matière grise associée à la maladie.
Chao et Neylan ont trouvé une myélinisation accrue des neurones dans la substance grise des anciens combattants souffrant de TSPT, mais pas chez ceux qui n’en souffraient pas. Plus les symptômes sont graves, plus la myélinisation est importante.
Cela a conduit Kaufer et la première auteure Kimberly Long, maintenant boursière postdoctorale à l’UCSF, à voir s’ils pouvaient également trouver une augmentation de la myéline dans la matière grise après un traumatisme aigu chez les rats. Après s’être concentrés sur les symptômes spécifiques de certains rats souffrant de TSPT, ils ont trouvé une corrélation entre les symptômes et la myélinisation dans des régions spécifiques de la matière grise.
Chao a ensuite réanalysé les scanners cérébraux de son groupe précédent de 38 vétérans et a trouvé la même corrélation : Des symptômes spécifiques étaient associés à la myélinisation dans une région de la matière grise, mais pas dans les autres.
Long et Kaufer ont ensuite utilisé un type de thérapie génique virale pour activer un facteur de transcription, appelé olig1, qui augmente la production d’oligodendrocytes à partir de cellules souches dans la matière grise. Lorsque Long a injecté le virus dans le gyrus denté des rats, les chercheurs ont constaté que cela augmentait le nombre d’oligodendrocytes et générait des symptômes d’évitement, même sans aucun stress.
“La question suivante était : “Si je change la genèse des oligodendrocytes, est-ce que je vais changer le comportement ?”. a déclaré Kaufer. “Le début d’une réponse se trouve ici dans cet article – c’est oui. Et maintenant, il y a beaucoup plus à faire pour vraiment comprendre cela. “
Neylan, Chao et Kaufer collaborent à d’autres études, notamment la recherche d’une augmentation de la myéline dans le cerveau des patients souffrant de SSPT qui sont décédés, l’amélioration de l’imagerie IRMf des patients souffrant de SSPT qui sont décédés.myéline dans le cerveau, en étudiant les effets du stress chronique sur les connexions cérébrales des rats, et en utilisant une nouvelle imagerie à haute résolution pour étudier le dépôt de myéline dans la matière grise.
Référence : “Regional gray matter oligodendrocyte- and myelin-related measures are associated with differential susceptibility to stress-induced behavior in rats and humans” par Kimberly L. P. Long, Linda L. Chao, Yurika Kazama, Anjile An, Kelsey Y. Hu, Lior Peretz, Dyana C. Y. Muller, Vivian D. Roan, Rhea Misra, Claire E. Toth, Jocelyn M. Breton, William Casazza, Sara Mostafavi, Bertrand R. Huber, Steven H. Woodward, Thomas C. Neylan et Daniela Kaufer, 13 décembre 2021, Psychiatrie translationnelle.
DOI: 10.1038/s41398-021-01745-5
Ce travail a été soutenu par une subvention du National Institute of Mental Health des National Institutes of Health (R01MH115020).
Les autres co-auteurs de l’article sont les étudiants de premier cycle Yurika Kazama, Vivian Roan, Rhea Misra, Anjile An, Kelsey Hu et Claire Toth et l’étudiant en doctorat Jocelyn Breton de l’UC Berkeley ; l’étudiant de premier cycle Lior Peretz de l’UCLA ; l’étudiante de premier cycle Dyana Muller de l’Université d’Arizona ; l’étudiant en doctorat William Casazza de l’Université de Colombie-Britannique (UBC) ; le professeur Sara Mostafavi de l’UBC ; le neurologue Dr. Bertrand Huber, neurologue à l’Université de Boston, et Steven Woodward, chercheur au VA Palo Alto Health Care System.
