Une étude de la Washington University School of Medicine à St. Louis a identifié une molécule d’ARN qui supprime les tumeurs de la prostate. Selon la recherche – menée sur des souris implantées avec des échantillons de tumeurs de la prostate humaine – la restauration de ce soi-disant ARN non codant long pourrait être une nouvelle stratégie pour traiter le cancer de la prostate qui a développé une résistance aux thérapies hormonales. Sur la photo, des cellules cancéreuses de la prostate. Le récepteur aux androgènes est représenté en rouge foncé. Les noyaux cellulaires sont encadrés en bleu. Crédit : Mahajan Lab
La molécule d’ARN supprime la croissance des tumeurs de la prostate.
De nombreux patients atteints d’un cancer de la prostate sont traités avec des médicaments qui abaissent ou bloquent les hormones qui alimentent la croissance tumorale. Bien que les médicaments soient efficaces pendant un certain temps, la plupart des patients finissent par développer une résistance à ces thérapies.
Une nouvelle étude de la Washington University School of Medicine à St. Louis a identifié un ARN molécule qui supprime les tumeurs de la prostate. Les scientifiques ont découvert que les cancers de la prostate développent des moyens d’arrêter cette molécule d’ARN pour se développer. Selon la nouvelle recherche – menée sur des souris implantées avec des échantillons de tumeurs de la prostate humaine – la restauration de ce soi-disant long ARN non codant pourrait être une nouvelle stratégie pour traiter le cancer de la prostate qui a développé une résistance aux thérapies hormonales.
L’étude est publiée aujourd’hui (5 novembre 2021) dans Recherche contre le cancer, un journal de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer.
“Les médicaments que nous avons pour traiter le cancer de la prostate sont efficaces au départ, mais la plupart des patients commencent à développer une résistance, et les médicaments cessent généralement de fonctionner après un an ou deux”, a déclaré l’auteur principal Nupam P. Mahajan, PhD, professeur de chirurgie dans le Division de chirurgie urologique. « À ce stade, les options disponibles pour ces patients sont très limitées. Nous sommes intéressés à répondre à ce besoin – en développant de nouvelles thérapies pour les patients qui ont développé une résistance – et nous pensons que la molécule d’ARN que nous avons identifiée peut conduire à une approche efficace.
La protéine clé qui stimule la croissance des tumeurs de la prostate, le récepteur des androgènes, se lie à la testostérone et stimule la croissance du cancer. Étudier le tronçon de ADN qui code pour le récepteur des androgènes, les chercheurs ont découvert qu’une section de la molécule d’ADN à côté du récepteur des androgènes produisait une molécule appelée ARN long non codant. Ils ont découvert que ce long ARN non codant joue un rôle clé dans la régulation du récepteur aux androgènes et vice versa. En raison de sa position à côté du récepteur aux androgènes dans le génome, les chercheurs l’ont surnommé NXTAR (à côté du récepteur aux androgènes).
“Dans le cancer de la prostate, le récepteur des androgènes est très intelligent”, a déclaré Mahajan, qui est également membre de la recherche du Siteman Cancer Center du Barnes-Jewish Hospital et de la Washington University School of Medicine. « Nos recherches montrent qu’il supprime son propre suppresseur ; essentiellement, il se lie à NXTAR et le ferme. Cela signifie que dans tous les échantillons de cancer de la prostate que nous étudions, nous trouvons rarement du NXTAR, car il est supprimé par la forte présence du récepteur aux androgènes dans ces types de tumeurs. Nous avons découvert NXTAR en utilisant un médicament développé par mon laboratoire qui supprime le récepteur des androgènes. Lorsque le récepteur aux androgènes est supprimé, NXTAR commence à apparaître. Lorsque nous avons vu cela, nous nous sommes doutés d’avoir découvert un suppresseur de tumeur.
Le médicament, appelé (R)-9b, a été développé pour attaquer un aspect différent de la biologie du cancer de la prostate, en réduisant globalement l’expression du récepteur des androgènes plutôt que de simplement bloquer sa capacité à se lier à la testostérone ou en réduisant les niveaux globaux de testostérone dans le corps, comme les médicaments actuellement approuvés le font. Mais dans cette étude, (R)-9b a fini par servir d’outil pour révéler la présence et le rôle de NXTAR.
En étudiant des échantillons de tumeurs de la prostate humaine implantés chez des souris, les chercheurs ont montré que la restauration de l’expression de NXTAR provoquait le rétrécissement des tumeurs. Ils ont également montré qu’ils n’avaient pas besoin de l’intégralité de l’ARN non codant long pour obtenir cet effet. Une petite section clé de la molécule NXTAR est suffisante pour arrêter le récepteur des androgènes.
“Nous espérons développer à la fois ce médicament (R)-9b et NXTAR dans de nouvelles thérapies pour les patients atteints de cancer de la prostate qui ont développé une résistance aux traitements de première ligne”, a déclaré Mahajan. “Une stratégie possible consiste à encapsuler le médicament à petite molécule et l’élément clé de NXTAR dans des nanoparticules, peut-être dans la même nanoparticule, et à arrêter le récepteur des androgènes de deux manières différentes.”
Mahajan a travaillé avec l’Office of Technology Management de l’Université de Washington pour déposer une demande de brevet sur les utilisations potentielles de NXTAR en tant que thérapeutique. En outre, le Moffitt Cancer Center de Tampa, en Floride, où Mahajan était membre du corps professoral avant de rejoindre l’Université de Washington, a déposé une demande de brevet sur le médicament (R)-9b. L’inhibiteur (R)-9b a été licencié à une start-up de biotechnologie appelée TechnoGenesys. Mahajan et le co-auteur Kiran Mahajan sont les co-fondateurs de la société.
Référence : « La perte de l’ARN long non codant NXTAR dans le cancer de la prostate augmente l’expression des récepteurs aux androgènes et la résistance à l’enzalutamide » par Ghildiyal R, Sawant M, Renganathan A, Mahajan K, Kim EH, Luo J, Dang HX, Maher CA, Feng FY, Mahajan NP , 5 novembre 2021, Recherche contre le cancer.
Ce travail a été soutenu par le National Cancer Institute (NCI) des National Institutes of Health (NIH), numéros de subvention 1R01CA208258 et 5R01CA227025; la Fondation du cancer de la prostate (PCF), numéro de subvention 17CHAL06; et le ministère de la Défense (DOD), numéro de subvention W81XWH-21-1-0202.
L’inhibiteur (R)-9b a été licencié à une start-up de biotechnologie appelée TechnoGenesys. Mahajan et le co-auteur Kiran Mahajan sont les co-fondateurs de la société. Ils possèdent également des actions et servent de consultants à TechnoGenesys.
