Des chercheurs de la Pritzker School of Molecular Engineering ont examiné la protéine Nsp13, qui intervient dans le processus de réplication du virus COVID.
Les études de la Pritzker School of Molecular Engineering espèrent trouver des médicaments qui agissent contre les variantes.
De nombreux traitements pour COVID-19 se concentrent sur la protéine spike que le virus utilise pour se lier aux cellules humaines. Si ces traitements fonctionnent bien sur la variante originale, ils peuvent ne pas être aussi efficaces sur les futures variantes. La variante Omicron, par exemple, présente plusieurs mutations de la protéine spike.
Le professeur Juan de Pablo, de la Pritzker School of Molecular Engineering, et son groupe ont utilisé des simulations informatiques avancées pour examiner une autre protéine essentielle à la réplication du virus et qui reste relativement cohérente entre les différents coronavirus. Cette protéine, appelée Nsp13, appartient à une classe d’enzymes appelées hélicases, qui jouent un rôle dans la façon dont le virus se réplique.
Grâce à ces travaux, les scientifiques ont également découvert trois composés différents qui peuvent se lier à Nsp13 et inhiber la réplication du virus. Étant donné la cohérence des séquences d’hélicase entre les variantes du coronavirus, ces inhibiteurs pourraient constituer un point de départ précieux pour la conception de médicaments ciblant les hélicases afin de traiter le COVID-19.
“Nous n’avons actuellement qu’un seul traitement pour le COVID-19, et comme le virus mute, nous devons absolument cibler d’autres éléments constitutifs que la protéine spike”, a déclaré M. de Pablo. “Notre travail a révélé comment les petites molécules sont capables de moduler le comportement d’une cible intéressante dans la réplication du virus, et a montré que les échafaudages moléculaires existants sont des candidats prometteurs pour le traitement du COVID.”
Les résultats ont été publiés dans la revue Science Advances.
Perturbation d’un réseau de communication
Au cours des deux dernières années, M. de Pablo et son groupe ont utilisé des simulations informatiques avancées pour étudier les protéines qui permettent au virus responsable du COVID-19 de se répliquer ou d’infecter les cellules. Ces simulations, qui nécessitent des mois de calculs extrêmement exigeants à l’aide d’algorithmes puissants, révèlent finalement le fonctionnement du virus au niveau moléculaire.
Dans le cadre de ce projet, les collaborateurs ont examiné la protéine Nsp13, qui déroule les molécules à double brin. ADN en deux brins simples – une étape critique de la réplication. Auparavant, les chercheurs savaient que Nsp13 effectuait ce déroulement, mais ils ne comprenaient pas bien la dynamique complexe de ce processus. Les simulations ont révélé comment plusieurs domaines de la protéine communiquent entre eux et agissent de concert pour exercer les forces nécessaires au déroulement du processus.
“Au fur et à mesure que le virus mute, nous devons absolument cibler d’autres éléments constitutifs que la protéine spike.”
– Prof. Juan De Pablo
Ils ont également découvert que dès qu’une molécule extérieure se lie à certains sites de la protéine, elle perturbe ce réseau de communication. Cela signifie que la protéine ne peut plus dérouler l’ADN efficacement et qu’il devient plus difficile pour le virus de se répliquer.
Plusieurs composés avaient déjà été signalés comme inhibiteurs de Nsp13, mais les chercheurs ont sélectionné trois composés à tester dans le cadre de leurs simulations : la bananine, SSYA10-001 et la chromone-4c.
Les chercheurs ont constaté que tous trois semblaient perturber efficacement la protéine Nsp13 en se liant à certains sites et en perturbant le réseau de la protéine. Maintenant, de Pablo et ses collaborateurs travaillent avec des expérimentateurs pour tester leurs résultats en laboratoire.
Une série de candidats pour traiter le COVID-19
Auparavant, le groupe a utilisé l’analyse computationnelle pour révéler comment le médicament Ebselen se lie à la principale protéase du virus, ou MPro. Dans une autre étude, ils ont également révélé comment le médicament antiviral Ebselen se lie à la protéase principale du virus, ou MPro. remdesivir se lie au virus et interfère avec lui. Ils ont également montré comment le composé lutéoline inhibe la capacité du virus à se répliquer.
Les chercheurs ont même utilisé les informations issues de leurs simulations pour concevoir un nouveau médicament pour traiter le COVID-19, qu’ils espèrent publier dans les prochains mois.
“Nous continuons à chercher des médicaments qui affectent différentes parties du virus, différentes protéines, puis nous utilisons des données expérimentales pour confirmer leur efficacité”, a déclaré M. de Pablo. “Nous avons maintenant une série de candidats, et nos médicaments nouvellement conçus pourraient changer la donne pour traiter le COVID-19 et les nouveaux coronavirus à l’avenir.”
Référence : “Vers des antiviraux à large spectre contre les coronavirus : Caractérisation moléculaire de SARS-CoV-2 NSP13helicase inhibitors” par Gustavo R. Perez-Lemus, Cintia A. Menéndez, Walter Alvarado, Fabian Byléhn et Juan J. de Pablo, 7 janvier 2022, Science Advances.
DOI : 10.1126/sciadv.abj4526
Les autres auteurs de l’article sont Gustavo R. Perez-Lemus, Cintia A. Menéndez, Walter Alvarado et Fabian Byléhn.
Financement : National Science Foundation
