Des scientifiques travaillant dans le laboratoire de Ben Shen, PhD, à Scripps Research, en Floride, ont découvert une nouvelle famille d’enzymes installatrices de soufre en extrayant les génomes des bactéries dans leur collection de souches microbiennes. Crédit : Scott Wiseman pour Scripps Research
Advance fournit de nouveaux outils aux chimistes de synthèse et aux biologistes qui cherchent à sonder et à modifier la biochimie à base de soufre.
Un groupe de composés hautement réactifs appelés persulfures a suscité une grande curiosité chez les biochimistes, en raison de leur rôle dans la nature et de la façon dont ils interagissent avec les protéines pour modifier leur structure et leur fonction, affectant la santé, le vieillissement et les processus pathologiques.
L’étude des persulfures et de leurs effets s’est toutefois avérée difficile, en raison de l’instabilité du produit chimique. Dès que les persulfures sont générés, ils veulent réagir avec les molécules voisines avant de pouvoir être complètement étudiés.
Une nouvelle étude du campus de Floride de Scripps Research, publiée dans Communication Nature le 28 septembre 2021, révèle une manière jusqu’alors inconnue de la nature de résoudre ce problème et d’utiliser des persulfures, grâce à la génération d’enzymes utiles qui jouent un rôle dans le placement du soufre. La découverte fournit aux chercheurs une nouvelle méthode pour générer des molécules à base de soufre potentiellement importantes en laboratoire, et offre une réponse à l’un des fascinants mystères biologiques de la nature : comment le soufre s’intègre-t-il dans des molécules complexes en premier lieu ?
Ben Shen, professeur et président du Scripps Research Department of Chemistry à Jupiter, en Floride, a découvert un nouveau groupe d’enzymes qui installent des molécules de soufre dans les protéines. Une ressource unique à l’institut, l’une des plus grandes collections au monde de produits naturels microbiens, a rendu la découverte possible. En biologie, la chimie du soufre joue un rôle dans le vieillissement et la maladie, mais est difficile à étudier en raison de sa réactivité. Crédit : Scott Wiseman pour Scripps Research
Le soufre est le cinquième élément le plus courant de la vie, mais la nature utilise un nombre relativement restreint de mécanismes pour l’installer dans de petites molécules, explique Ben Shen, professeur et président du département de recherche Scripps de chimie à Jupiter, Floride, et auteur principal de l’étude.
Shen s’est longtemps demandé comment les atomes de soufre pouvaient être incorporés dans la structure de composés intéressants qu’il a étudiés, notamment la guangnanmycine et la léinamycine, étant donné ces mécanismes limités.
Découverte pour la première fois en 1989, la léinamycine est une substance naturelle qui possède des propriétés antimicrobiennes et anticancéreuses. Avec l’aide de leur collection croissante de souches microbiennes, Shen et son équipe découvert en 2017 des dizaines de membres de ce qui est en fait une famille substantielle de variantes de la léinamycine dans la nature. Les deux soufres de la léinamycine sont la clé de son activité anticancéreuse, a découvert Shen.
L’acquisition récente de l’une des plus grandes collections de souches microbiennes au monde par Scripps Research Florida a offert au groupe de Shen une nouvelle façon d’étudier la question, grâce à la recherche ciblée de nouvelles enzymes, les catalyseurs de la nature. Ce processus consiste à cultiver de plus grandes quantités de souches d’intérêt, puis à extraire (séquençage et analyse) leur matériel génétique à la recherche de signes révélateurs d’enzymes.
“Nous avons maintenant découvert un nouveau mécanisme par lequel la nature installe deux atomes de soufre dans une petite molécule en même temps, surmontant le défi de longue durée de leur instabilité”, a déclaré Shen. “Cette découverte particulière illustre à quel point notre collection de variétés de produits naturels est puissante et comment elle nous permet de faire des choses innovantes.”
La collection de produits naturels de Scripps Research en Floride comprend plus de 125 000 souches de bactéries, qui ont été collectées par des groupes de recherche du monde entier au cours des décennies qui ont suivi la découverte de la streptomycine.
Les bactéries du sol doivent développer des produits naturels diversifiés et biologiquement actifs pour survivre dans un monde hostile et compétitif. Ces produits naturels ont un énorme potentiel pour agir comme médicaments ou servir à d’autres fins, s’ils peuvent être découverts, étudiés et compris, dit Shen.
La construction de ces molécules nécessite que les bactéries agissent elles-mêmes comme des chimistes, concevant des processus parfois innovants comme de nouvelles enzymes catalytiques, explique Song Meng, PhD, auteur principal de la publication.
“L’étude des produits naturels nous permet d’explorer comment la nature utilise des blocs de construction simples pour construire les structures les plus complexes que l’humanité ait jamais vues, ce qui offre des opportunités de découverte d’enzymes et un impact potentiel dans tout le domaine de la chimie organique”, a déclaré Meng.
En apprenant comment la nature fabrique des produits naturels, les chercheurs du laboratoire de Shen visent à inspirer les efforts futurs dans divers domaines tels que la microbiologie, la biotechnologie, la chimie organique et la chimie médicinale.
Les coauteurs de l’étude, Meng et Andrew Steele, PhD, ont rappelé le moment où ils ont su qu’ils atteindraient leur objectif.
« Nous avions travaillé sans relâche pour fabriquer des persulfures instables. Ils se dégradent en sulfure d’hydrogène nauséabond, donc la première fois que nous avons senti des œufs pourris, nous savions que nous avions fait une percée », explique Steele.
Peu de temps après, ils ont découvert les thiocystéine lyases, une famille d’enzymes auparavant inconnues que la nature utilise pour fabriquer des persulfures comme intermédiaires clés pour construire toute la famille des léinamycines de produits naturels.
La collection de produits naturels a été la clé de leur succès, ajoute Edward Kalkreuter, PhD, co-auteur de l’article.
“Alors que traditionnellement une seule voie biosynthétique pouvait être étudiée à la fois, notre collection de souches nous permet désormais de découvrir des familles liées à l’évolution, comparant et évaluant ainsi de nombreuses voies similaires à la fois”, ajoute-t-il.
Les enzymes permettant la formation de persulfure sont susceptibles d’avoir un large éventail d’applications potentielles à l’avenir, ajoutent-ils.
“Les persulfures ont été trouvés dans de nombreux systèmes biochimiques fondamentaux et liés à des maladies, mais le domaine de la chimie de synthèse ne dispose que de quelques méthodes spécialisées pour les générer”, explique Steele. « Nous avons découvert que la nature nous a fourni une solution pour résoudre ce problème. »
La découverte actuelle enrichit la boîte à outils nécessaire pour concevoir des composés contenant du soufre et ouvre la voie aux biologistes synthétiques pour développer de toutes nouvelles classes de molécules ayant un impact sur la chimie, la biologie et la médecine, disent-ils.
“Je dis à mes étudiants, si vous voulez découvrir quelque chose, trouvez comment la nature le fait, cela peut présenter une solution”, dit Shen.
Référence : « Thiocysteine lyases as polyketide synthase domains installing hydropersulfide into natural products and a hydropersulfide methyltransferase » par Song Meng, Andrew D. Steele, Wei Yan, Guohui Pan, Edward Kalkreuter, Yu-Chen Liu, Zhengren Xu et Ben Shen, 28 septembre 2021, Communication Nature.
DOI : 10.1038/s41467-021-25798-8
