Images immunofluorescentes de poumons traités par rayonnement (à gauche) ou sans rayonnement (à droite). Les cellules club sécrètent plus de facteurs anti-immunosuppresseurs lorsqu’elles sont traitées par irradiation, comme en témoigne l’augmentation du marqueur sécrétoire CC10 (jaune). Crédit : Image reproduite avec l’aimable autorisation du Dr Mittal
Les tumeurs malignes peuvent améliorer leur capacité à survivre et à se propager en supprimant les cellules immunitaires antitumorales à proximité, mais une étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine et NewYork-Presbyterian a découvert une nouvelle façon de contrer cet effet immunosuppresseur.
Dans l’étude publiée le 20 septembre 2021 dans Cancer naturel, les chercheurs ont identifié un ensemble de facteurs anti-immunosuppresseurs qui peuvent être sécrétés par des cellules appelées cellules club qui tapissent les voies respiratoires dans les poumons. Ils ont montré dans un modèle murin de cancer du poumon que ces facteurs de cellules club inhibent des cellules immunosuppressives très puissantes appelées cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC), que les tumeurs recrutent souvent pour les aider à échapper aux réponses immunitaires antitumorales.
L’inhibition des MDSC a conduit à une augmentation du nombre de cellules T antitumorales au niveau du site tumoral et a grandement amélioré l’efficacité de l’immunothérapie PD1 approuvée par la FDA.
“Ces facteurs sécrétés par les cellules du club sont capables d’annuler les cellules immunosuppresseurs qui, autrement, aident les tumeurs à échapper à une réponse antitumorale efficace”, a déclaré le co-auteur principal, le Dr Vivek Mittal, directeur de recherche au Neuberger Berman Lung Cancer Center et au Ford-Isom. Professeur chercheur en chirurgie cardiothoracique à Weill Cornell Medicine. « Nous sommes enthousiasmés par la possibilité de développer ces facteurs de cellules club dans un traitement contre le cancer. »
La recherche fait partie d’un vaste effort scientifique au cours des dernières décennies pour trouver des moyens d’exploiter le système immunitaire contre les cancers. Cet effort a abouti à des traitements tels que les « inhibiteurs de point de contrôle immunitaire » (ICI) qui annulent en partie les effets immunosuppresseurs des tumeurs. Ces dernières années, les oncologues ont également observé que les rayonnements ionisants, longtemps un traitement standard pour de nombreux cancers, peuvent encore annuler cette suppression immunitaire et ainsi améliorer l’efficacité des traitements ICI.
Dans la nouvelle étude, le Dr Mittal et les co-auteurs principaux, le Dr Nasser Altorki, chef de la division de chirurgie thoracique à Weill Cornell Medicine et NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, et le Dr Dingcheng Gao, professeur agrégé de cellules et biologie du développement en chirurgie cardiothoracique à Weill Cornell Medicine, se sont associés pour déterminer comment le rayonnement a cet effet de renforcement immunitaire.
À l’aide d’un modèle murin de carcinome pulmonaire non à petites cellules, la forme la plus courante de cancer du poumon, ils ont d’abord établi que cet effet culminait à une dose modérée de rayonnement et provoquait le quadruplement, à 40 %, de la proportion d’ICI- souris traitées qui ont survécu sans tumeur jusqu’à la fin de la période d’observation de deux mois.
Les chercheurs ont ensuite découvert que le rayonnement a cet effet en activant et en stimulant la prolifération des cellules du club pulmonaires, qui sont connues pour aider à protéger et à réparer les muqueuses sensibles des voies respiratoires, en partie en réduisant l’inflammation.
“Il est possible que nous voyions une stimulation maximale de ces cellules à une dose de rayonnement particulière, car une dose plus faible ne stresse pas suffisamment les cellules, alors qu’une dose plus élevée les tue”, a déclaré le Dr Altorki, également directeur du Neuberger Berman. Lung Cancer Research Center, le professeur David B. Skinner, MD de chirurgie thoracique et chef du programme thérapeutique expérimental du Sandra and Edward Meyer Cancer Center à Weill Cornell Medicine.
Les cellules club activées sécrètent diverses molécules, et les chercheurs ont découvert qu’elles pouvaient remplacer le rayonnement par un « cocktail club » de huit de ces molécules et obtenir essentiellement le même résultat d’amélioration de l’ICI.
Ils ont également déterminé que cet effet de restauration immunitaire des molécules des cellules du club découle de leur inhibition des MDSC, qui ont longtemps été considérées comme un obstacle à l’amélioration de l’efficacité des immunothérapies anticancéreuses.
Pour confirmer la pertinence de ces résultats de laboratoire pour les cancers humains, les chercheurs ont examiné le sérum sanguin prélevé sur des patients atteints de cancer du poumon dans un essai clinique de radiothérapie plus ICI, menée récemment par le Dr Altorki et ses collègues de Weill Cornell Medicine. Ils ont observé que les niveaux d’une molécule clé du cocktail club, CC10, étaient significativement élevés chez la plupart (5 sur 8) des patients qui se sont améliorés après le traitement, mais chez aucun (0 sur 9) des patients qui n’ont pas réussi à s’améliorer, laissant entendre que CC10 peut aider les patients à s’améliorer.
Les chercheurs travaillent maintenant pour déterminer lesquelles des molécules de leur cocktail club sont les plus importantes pour inhiber les MDSC et améliorer les traitements contre le cancer. Ils prévoient également d’étudier si ces molécules de cellules club peuvent inhiber les MDSC dans d’autres contextes tumoraux.
“Nous espérons que ces molécules sécrétées seront en mesure d’améliorer les traitements non seulement pour les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, mais également pour les patients atteints d’autres cancers”, a déclaré le Dr Gao, qui est également membre du Meyer Cancer Center. “Ces molécules peuvent également être utiles en tant que biomarqueurs prédisant la réponse à la radiothérapie et à l’immunothérapie combinées.”
Référence : « Protéines sécrétoires activées par rayonnement de Scgb1a1+ les cellules du club augmentent l’efficacité du blocage des points de contrôle immunitaire dans le cancer du poumon » par Yi Ban, Geoffrey J. Markowitz, Yue Zou, Divya Ramchandani, Jeffrey Kraynak, Jianting Sheng, Sharrell B. Lee, Stephen TC Wong, Nasser K. Altorki, Dingcheng Gao et Vivek Mittal, 20 septembre 2021, Nature Cancer.
DOI : 10.1038 / s43018-021-00245-1
