Malgré d’énormes disparités en matière de longévité et de masse corporelle, de nouvelles recherches ont révélé que le nombre de mutations génétiques acquises par 16 espèces est similaire tout au long de leur vie.
La quantité de mutations acquises est similaire au cours de la vie de 16 espèces, malgré d’énormes disparités en termes de longévité et de masse corporelle.
La première étude visant à évaluer l’accumulation de mutations chez un large éventail d’espèces animales a jeté une lumière nouvelle sur des débats de longue date concernant le rôle des changements génétiques dans le vieillissement et le cancer. Malgré de grandes différences de durée de vie et de taille, les chercheurs du Wellcome Sanger Institute ont découvert que diverses espèces animales terminent leur vie naturelle avec un nombre similaire d’altérations génétiques.
L’étude, publiée le 13 avril 2022 dans la revue Nature, a analysé les génomes de 16 espèces de mammifères, de la souris à la girafe. Les auteurs ont confirmé que plus la durée de vie d’une espèce est longue, plus le rythme des mutations est lent, ce qui conforte la théorie de longue date selon laquelle les mutations somatiques jouent un rôle dans le vieillissement.
L’étude a porté sur les génomes de 16 espèces différentes de mammifères, allant des souris aux girafes. Les chercheurs ont constaté que plus la longévité d’une espèce augmente, plus le taux de mutations diminue, confirmant ainsi l’idée ancienne selon laquelle les mutations somatiques jouent un rôle dans le vieillissement.
Les changements génétiques, connus sous le nom de mutations somatiques, se produisent dans toutes les cellules tout au long de la vie d’un organisme. Il s’agit d’un processus naturel, les cellules acquérant environ 20 à 50 mutations par an chez l’homme. La plupart de ces mutations sont inoffensives, mais certaines d’entre elles peuvent mettre une cellule sur la voie du cancer ou altérer le fonctionnement normal de la cellule.
Depuis les années 1950, certains scientifiques ont émis l’hypothèse que ces mutations pouvaient jouer un rôle dans le vieillissement. Mais la difficulté d’observer les mutations somatiques a rendu difficile l’étude de cette possibilité. Au cours des dernières années, les progrès technologiques ont enfin permis d’observer des changements génétiques dans des tissus normaux, suscitant l’espoir de répondre à cette question.[1]
Une autre question de longue date est le paradoxe de Peto. Puisque les cancers se développent à partir de cellules uniques, les espèces ayant un corps plus grand (et donc plus de cellules) devraient théoriquement présenter un risque de cancer beaucoup plus élevé. Pourtant, l’incidence du cancer chez les animaux est indépendante de la taille du corps. On pense que les espèces animales dotées de grands corps ont développé des mécanismes supérieurs pour prévenir le cancer. La question de savoir si l’un de ces mécanismes est une réduction de l’accumulation de changements génétiques dans leurs tissus n’a pas été testée.
Le rat-taupe nu, qui a une longue durée de vie et qui est très résistant au cancer, fait partie des espèces étudiées dans le cadre de cette recherche.
Dans cette étude, les chercheurs du Wellcome Sanger Institute ont entrepris de tester ces théories en utilisant de nouvelles méthodes pour mesurer la mutation somatique chez 16 espèces de mammifères, couvrant un large éventail de durées de vie et de masses corporelles.[2] Il s’agissait d’espèces telles que l’homme, la souris, le lion, le tigre, la girafe et le rat-taupe nu, qui a une longue durée de vie et résiste bien au cancer. Les échantillons ont été fournis par un certain nombre d’organisations, dont la Zoological Society of London.
Des séquences du génome entier ont été générées à partir de 208 cryptes intestinales.[3] prélevées chez 48 individus, afin de mesurer les taux de mutation dans des cellules souches intestinales uniques.
L’analyse des modèles de mutations (ou signatures mutationnelles) a fourni des informations sur les processus à l’œuvre. Les chercheurs ont constaté que les mutations somatiques s’accumulaient de manière linéaire au fil du temps et qu’elles étaient causées par des mécanismes similaires dans toutes les espèces, y compris les humains, malgré leurs régimes alimentaires et leurs histoires de vie très différents.
La preuve d’un rôle possible des mutations somatiques dans le vieillissement a été fournie par la découverte des chercheurs que le taux de mutation somatique diminuait à mesure que la durée de vie de chaque espèce augmentait.
Le Dr Alex Cagan, l’un des premiers auteurs de l’étude du Wellcome Sanger Institute, a déclaré : “Trouver un schéma similaire de changements génétiques chez des animaux aussi différents les uns des autres qu’une souris et un tigre était surprenant. Mais l’aspect le plus passionnant de l’étude est de constater que la durée de vie est inversement proportionnelle au taux de mutation somatique. Cela suggère que les mutations somatiques pourraient jouer un rôle dans le vieillissement, bien que d’autres explications soient possibles. Au cours des prochaines années, il sera fascinant d’étendre ces études à des espèces encore plus diverses, comme les insectes ou les plantes.”
La recherche d’une réponse au paradoxe de Peto se poursuit cependant. Après avoir pris en compte la durée de vie, les auteurs n’ont pas trouvé d’association significative entre le taux de mutation somatique et la masse corporelle, ce qui indique que d’autres facteurs peuvent être pris en compte.Des facteurs doivent être impliqués dans la capacité des grands animaux à réduire leur risque de cancer par rapport à leur taille.
Le Dr Adrian Baez-Ortega, premier auteur de l’étude du Wellcome Sanger Institute, a déclaré : “Le fait que les différences de taux de mutation somatique semblent s’expliquer par les différences de durée de vie, plutôt que par la taille du corps, suggère que, bien que l’ajustement du taux de mutation semble être un moyen élégant de contrôler l’incidence du cancer entre les espèces, l’évolution n’a pas réellement choisi cette voie. Il est tout à fait possible que chaque fois qu’une espèce évolue vers une taille supérieure à celle de ses ancêtres – comme c’est le cas des girafes, des éléphants et des baleines – l’évolution trouve une solution différente à ce problème. Nous devrons étudier ces espèces plus en détail pour le découvrir.”
Malgré les grandes différences de durée de vie et de masse corporelle entre les 16 espèces étudiées, la quantité de mutations somatiques acquises au cours de la vie de chaque animal était relativement similaire. En moyenne, une girafe est 40 000 fois plus grosse qu’une souris, et un humain vit 30 fois plus longtemps, mais la différence du nombre de mutations somatiques par cellule à la fin de la vie entre les trois espèces ne variait que d’un facteur trois environ.
Le Dr Simon Spiro, pathologiste vétérinaire de la ZSL (Zoological Society of London), a déclaré : “Les animaux vivent souvent beaucoup plus longtemps dans les zoos qu’à l’état sauvage, de sorte que nos vétérinaires passent souvent leur temps à traiter des affections liées à la vieillesse. Les changements génétiques identifiés dans cette étude suggèrent que les maladies de la vieillesse seront similaires chez un large éventail de mammifères, que la vieillesse commence à sept mois ou à 70 ans, et nous aideront à garder ces animaux heureux et en bonne santé dans leurs dernières années.”
Comprendre les causes exactes du vieillissement reste une question non résolue et un domaine d’investigation actif. Il est probable que le vieillissement soit causé par l’accumulation de multiples types de dommages à nos cellules et tissus tout au long de la vie, y compris les mutations somatiques, l’agrégation des protéines et les changements épigénétiques, entre autres. La comparaison des taux de ces processus entre des espèces ayant des durées de vie très différentes peut faire la lumière sur leur rôle dans le vieillissement.
Le Dr Inigo Martincorena, auteur principal de l’étude du Wellcome Sanger Institute, a déclaré : “Le vieillissement est un processus complexe, résultat de multiples formes de dommages moléculaires dans nos cellules et nos tissus. Depuis les années 1950, on suppose que les mutations somatiques contribuent au vieillissement, mais leur étude est restée difficile. Avec les récentes avancées en matière de ADN nous pouvons enfin étudier les rôles que jouent les mutations somatiques dans le vieillissement et dans de nombreuses maladies. Le fait que cet éventail diversifié de mammifères termine sa vie avec un nombre similaire de mutations dans ses cellules est une découverte passionnante et intrigante.”
Notes
- De plus amples informations sur l’étude des mutations somatiques dans les cellules saines sont disponibles sur le site de l’Institut Sanger. site web.
- La liste complète des espèces séquencées est la suivante : singe colobe noir et blanc, chat, vache, chien, furet, girafe, marsouin commun, cheval, homme, lion, souris, rat-taupe nu, lapin, rat, lémurien à queue annelée et tigre.
- Les cryptes coliques sont des structures anatomiques de l’épithélium du côlon. Comme toutes les cellules d’une crypte descendent d’une seule cellule souche, elles sont idéales pour étudier les taux et les modèles de mutation somatique.
Référence : “Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals” par Alex Cagan, Adrian Baez-Ortega, Natalia Brzozowska, Federico Abascal, Tim H. H. Coorens, Mathijs A. Sanders, Andrew R. J. Lawson, Luke M. R. Harvey, Shriram Bhosle, David Jones, Raul E. Alcantara, Timothy M. Butler, Yvette Hooks, Kirsty Roberts, Elizabeth Anderson, Sharna Lunn, Edmund Flach, Simon Spiro, Inez Januszczak, Ethan Wrigglesworth, Hannah Jenkins, Tilly Dallas, Nic Masters, Matthew W. Perkins, Robert Deaville, Megan Druce, Ruzhica Bogeska, Michael D. Milsom, Björn Neumann, Frank Gorman, Fernando Constantino-Casas, Laura Peachey, Diana Bochynska, Ewan St. John Smith, Moritz Gerstung, Peter J. Campbell, Elizabeth P. Murchison, Michael R. Stratton et Iñigo Martincorena, 13 avril 2022, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-022-04618-z
