Une équipe de chercheurs du Baylor College of Medicine et d’institutions collaboratrices a jeté un nouvel éclairage sur la complexité des maladies liées à la vitamine B12.12 maladies. Les scientifiques ont étudié deux maladies héréditaires rares liées à la vitamine B12 qui affectent le même gène mais qui sont cliniquement distinctes de la maladie génétique la plus courante de la vitamine B12 la plus courante. Ce travail a suggéré qu’en plus du gène affecté dans le trouble commun de la vitamine B12 d’autres gènes étaient également affectés, ce qui rendait le syndrome plus complexe. Cette étude a recherché ces gènes et leur fonction.
En travaillant avec des modèles de souris, l’équipe a découvert que les gènes impliqués dans les formes les plus complexes de la maladie ne provoquent pas seulement la déficience en vitamine B12 mais affectent également la génération des ribosomes, la machinerie de construction des protéines de la cellule. Les résultats, publiés dans la revue Nature CommunicationsLes résultats, publiés dans la revue Nature Communicationspermettent de réévaluer la façon de traiter ces patients à l’avenir et ont des implications pour le conseil génétique.
“La vitamine B12, ou cobalamine, est un nutriment alimentaire essentiel au développement et à la santé normaux de l’homme. On la trouve dans les aliments d’origine animale mais pas dans les légumes. Des mutations dans les gènes codant pour les protéines responsables des processus métaboliques impliquant la vitamine B12 Les mutations des gènes codant pour les protéines responsables des processus métaboliques de la vitamine B12 entraînent de rares erreurs innées du métabolisme de la cobalamine chez l’homme”, a déclaré le Dr Ross A. Poché, coauteur, professeur associé de physiologie moléculaire et de biophysique à Baylor.
Les patients présentant le déficit héréditaire le plus courant en vitamine B12maladie, appelée cblC souffrent d’une maladie multisystémique qui peut se traduire par un retard de croissance intra-utérin, une hydrocéphalie (accumulation de liquide dans les cavités profondes du cerveau), des troubles cognitifs graves, une épilepsie réfractaire, une dégénérescence rétinienne, une anémie et des malformations cardiaques congénitales. Des travaux antérieurs avaient montré que des mutations dans le MMACHC causent cblC maladie.
Il était également connu que certains patients présentant une combinaison de maladies typiques et non typiques cblC pouvaient être atteints de la maladie. cblC caractéristiques ne présentent pas de mutations dans le MMACHCmais plutôt dans des gènes qui codent pour des protéines appelées RONIN (également connue sous le nom de THAP11) et HCFC1. Les changements qui en résultent au niveau de ces protéines entraînent une réduction de l’incidence de la maladie. MMACHC et une expression génique plus complexe cblC -plus complexe.
Dans cette étude, Poché et ses collègues ont cherché d’autres gènes qui pourraient également être affectés par la maladie cblC. HCFC1et RONIN mutations génétiques.
“Nous avons développé des modèles de souris portant exactement les mêmes mutations que les patients atteints de cblC -like disease have in HCFC1 ou RONIN et nous avons enregistré les caractéristiques des animaux”, a déclaré Poché. “Nous avons confirmé qu’ils présentaient le syndrome de la cobalamine comme prévu, mais nous avons en outre constaté qu’ils présentaient des anomalies au niveau des ribosomes. C’est la première fois que le gène HCFC1et RONINont été identifiés comme régulateurs de la biogénèse des ribosomes au cours du développement.”
Les chercheurs démontrent que ce cblC-qui affecte la fonction des protéines RONIN et HCFC1 est un syndrome hybride car il s’agit à la fois d’un trouble de la cobalamine et d’une maladie des ribosomes, ou ribosomopathie.
Ces résultats ont des implications thérapeutiques potentielles. ” CertainscblC-comme les patients peuvent répondre dans une certaine mesure à une supplémentation en cobalamine, mais nous pensons que cela n’aidera pas les problèmes dus aux défauts des ribosomes”, a déclaré Poché, membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.
Une étape vers la conception de thérapies efficaces contre les ribosomopathies consiste à mieux comprendre quels sont les défauts des ribosomes. “Nous prévoyons de caractériser fonctionnellement les ribosomes altérés au niveau moléculaire afin d’identifier comment leur fonction est perturbée”, a déclaré Poché.
“Cette étude présente de nombreux aspects passionnants, des implications cliniques à la science fondamentale. La beauté de la chose réside dans la symbiose entre le travail sur les patients et le travail sur le modèle de souris, et dans la façon dont chaque système informe l’autre”, a déclaré le Dr David S. Rosenblatt, co-auteur de l’étude, professeur aux départements de génétique humaine, de médecine, de pédiatrie et de biologie de l’Université McGill, et chercheur principal au Centre de recherche de l’Université de Montréal.Institut du Centre universitaire de santé McGill.
Référence : ” Les mutations de Hcfc1 et Ronin entraînent une erreur innée du métabolisme de la cobalamine et une ribosomopathie ” 10 janvier 2022,Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-021-27759-7
Ont également contribué à ce travail les coauteurs Tiffany Chern et Annita Achilleos, Xuefei Tong, Matthew C. Hill, Alexander B. Saltzman, Lucas C. Reineke, Arindam Chaudhury, Swapan K. Dasgupta, Yushi Redhead, David Watkins, Joel R. Neilson, Perumal Thiagarajan, Jeremy B. A. Green, Anna Malovannaya et James F. Martin. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine ; École de médecine de l’Université de Nicosie, Chypre ; Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center, Houston ; Francis Crick Institute, Londres ; King’s College London ; Centre universitaire de santé McGill, Montréal et Texas Heart Institute, Houston.
Ce travail a été soutenu par la bourse P30CA125123 des National Institutes of Health (NIH) du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center pour le BCM Mass Spectrometry Proteomics Core, le CPRIT Core Facility Award (RP170005) et les subventions suivantes des NIH : R01 EY024906, R01 DE028298, T32 EY007102, T32 HL007676, R01 HL127717, R01 HL130804 et R01HL118761. Un soutien supplémentaire a été apporté par la Fondation Vivian L. Smith, un financement de l’État du Texas et la Fondation LeDucq Transatlantic Networks of Excellence in Cardiovascular Research (14CVD01).
