Rendu artistique d’une tumeur se développant dans un côlon, entraînant des altérations locales du microbiote résident. Crédit : Sarah Field Sonnenberg
Un sous-ensemble de cellules immunitaires appelées cellules lymphoïdes innées (ILC3) protège contre le cancer colorectal, en partie en aidant à maintenir un dialogue sain entre le système immunitaire et les microbes intestinaux, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine et NewYork-Presbyterian. Cette découverte ouvre la porte à de nouvelles stratégies pour traiter ce type de cancer.
Les chercheurs, qui ont publié leurs découvertes dans la revue Cellule, a montré que les ILC3 ont tendance à être considérablement réduits et altérés fonctionnellement chez les personnes atteintes d’un cancer colorectal. En outre, ils démontrent que la perturbation expérimentale des fonctions des ILC3 chez la souris conduit à un cancer du côlon agressif et réduit considérablement l’efficacité des immunothérapies anticancéreuses.
Qu’est-ce que le cancer colorectal?
Cancer colorectal est une maladie dans laquelle les cellules du côlon ou du rectum se développent de manière incontrôlable. Parfois, on l’appelle cancer du côlon. Le côlon est le gros intestin ou le gros intestin. Le rectum est le passage qui relie le côlon à l’anus.
Le cancer colorectal est le quatrième cancer le plus fréquent aux États-Unis, avec environ 150 000 nouveaux cas chaque année et environ 50 000 décès. Alors que la détection précoce de ces cancers ou polypes précancéreux avec des coloscopies de dépistage est très efficace, les traitements des tumeurs colorectales avancées restent un défi majeur avec des options thérapeutiques limitées. Les oncologues sont particulièrement préoccupés par la résistance relative de ces tumeurs aux immunothérapies, des traitements qui fonctionnent bien contre certains autres cancers en renforçant la capacité du système immunitaire à attaquer les cellules malignes.
“Ces résultats suggèrent de nouvelles possibilités pour l’approche clinique du cancer colorectal et aident également à expliquer pourquoi ce type de cancer ne répond souvent pas aux immunothérapies”, a déclaré l’auteur principal, le Dr Gregory Sonnenberg, professeur agrégé de microbiologie et d’immunologie en médecine dans le Division de gastroentérologie et d’hépatologie et membre du Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease à Weill Cornell Medicine.
Un facteur ayant un impact sur la résistance aux immunothérapies peut être le microbiome intestinal, la population de bactéries et d’autres espèces microbiennes qui résident dans les intestins et facilitent normalement la digestion, soutiennent diverses fonctions métaboliques et jouent un rôle dans la régulation du système immunitaire. Le cancer colorectal est associé à une inflammation intestinale chronique et à une perturbation majeure du microbiome normal. De plus, des études récentes suggèrent que les microbiomes des patients jouent un rôle clé dans le contrôle des résultats des immunothérapies anticancéreuses et peuvent expliquer pourquoi les cancers de certains patients répondent ou non bien au traitement.
Ce diagramme montre l’emplacement de l’estomac, de l’intestin grêle, du caecum, du côlon ascendant, du côlon transverse, du côlon descendant, du côlon sigmoïde et du rectum. Crédit : CDC
Dans la nouvelle étude, le Dr Sonnenberg et ses collègues, dont l’auteur principal, le Dr Jeremy Goc, chercheur associé au laboratoire du Dr Sonnenberg, ont examiné le rôle des ILC3, qui résident dans les intestins et sont connus pour aider à arbitrer la relation entre le système immunitaire système et microbes intestinaux.
Les cellules lymphoïdes innées du groupe 3 jouent normalement un rôle clé dans le maintien d’un dialogue sain entre le microbiome et l’environnement immunitaire dans l’intestin inférieur. En étroite collaboration avec le Dr Manish Shah, professeur de la famille Bartlett en oncologie gastro-intestinale, directeur du programme d’oncologie gastro-intestinale de la Division d’hématologie et d’oncologie médicale, et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine, le groupe de recherche ont analysé des tumeurs colorectales et des polypes précancéreux chez l’homme et la souris. Ils ont découvert que les ILC3 des tissus cancéreux étaient relativement épuisés par rapport aux tissus sains et que leurs fonctions étaient encore fondamentalement modifiées.
“Il s’agit d’une découverte passionnante qui pourrait avoir de vastes implications pour notre compréhension des voies qui contrôlent la pathogenèse, la progression et la réactivité thérapeutique des tumeurs malignes gastro-intestinales”, a déclaré le co-auteur de l’étude, le Dr Shah, qui est également chef du Service d’oncologie des tumeurs solides. et codirecteur du Center for Advanced Digestive Care du NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Parmi cette perte d’activité ILC3 normale dans l’intestin, les auteurs ont en outre observé que la capacité des ILC3 à réguler un sous-ensemble spécifique de cellules immunitaires appelées cellules T était significativement perturbée. Cette perturbation du dialogue entre les ILC3 et les cellules T a en outre conduit à une augmentation de l’inflammation dans l’intestin qui modifie par la suite le microbiome intestinal. Ces changements dans les microbes intestinaux induisent à leur tour une diminution des niveaux de cellules T qui sont efficaces pour combattre les tumeurs.
Ces résultats collectifs ont des conséquences majeures sur le développement des tumeurs, ont montré les chercheurs. Chez les souris qui développent des cancers du côlon, le blocage de la signalisation ILC3 a conduit à la croissance de tumeurs anormalement invasives et plus agressives avec de mauvais résultats. Et lorsque des tumeurs du côlon ont été implantées chez des souris avec une signalisation ILC3 bloquée, les tumeurs étaient relativement insensibles à une immunothérapie anticancéreuse appelée blocage du point de contrôle anti-PD-1, alors que le même type de tumeur, implanté chez des souris avec une signalisation ILC3 normale, a bien répondu à la thérapie.
Enfin, dans les tissus colorectaux biopsiés de patients atteints de maladie inflammatoire de l’intestin (MICI), les chercheurs ont trouvé des anomalies liées à l’ILC3 similaires à celles des patients atteints de cancer colorectal. La transplantation des microbes de patients atteints de MII à des souris a conféré une résistance au traitement, alors que les souris transplantées avec des microbes de donneurs humains sains ont toujours bien réagi au blocage des points de contrôle anti-PD-1.
« Mieux comprendre la contribution du microbiome au développement du cancer et à la réactivité au traitement pourrait révolutionner les stratégies de prise en charge des patients. Cette étude met en lumière un mécanisme de résistance à la thérapie entraîné par une dérégulation du microbiome qui n’a pas été apprécié jusqu’à présent », a déclaré le Dr Goc. “Cela suggère, par exemple, qu’un jour nous pourrions échantillonner le microbiote intestinal pour prédire la progression de la tumeur et la réactivité à l’immunothérapie, et même utiliser un microbiote sain pour améliorer la réactivité au traitement.”
Les chercheurs travaillent maintenant à identifier les espèces de bactéries intestinales les plus bénéfiques à cet égard. Cette recherche est soutenue en partie par un nouveau mécanisme de financement de l’Institut de recherche sur le cancer qui a été accordé au Dr Sonnenberg en 2019, année inaugurale du programme.
Référence : « Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer » par Jeremy Goc, Mengze Lv, Nicholas J. Bessman, Anne-Laure Flamar, Sheena Sahota, Hiroaki Suzuki, Fei Teng, Gregory G. Putzel, JRI Live Cell Bank , Gerard Eberl, David R. Withers, Janelle C. Arthur, Manish A. Shah et
Gregory F. Sonnenberg, le 17 août 2021, Cellule.
DOI : 10.1016/j.cell.2021.07.029
La recherche dans le laboratoire de Sonnenberg est également soutenue par les National Institutes of Health (R01AI143842, R01AI123368, R01AI145989, U01AI095608, R21CA249274 et R01AI162936), un prix Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease du Burroughs Wellcome Fund, un Wade FB Thompson/Cancer Research une subvention CLIP Investigator de l’Institut (CRI), un prix CRI Lloyd J. Old STAR, l’Initiative de recherche collaborative du Centre de lutte contre le cancer Meyer, la Fondation de la famille Dalton et Linda et Glenn Greenberg. Jeremy Goc est soutenu par des bourses de la Fondation Crohn et Colite (519428) et de la Fondation Philippe. Greg Sonnenberg est un CRI Lloyd J. Old STAR. Gregory F. Sonnenberg était auparavant membre d’un conseil consultatif scientifique et possédait des actions dans Celsius Therapeutics Inc au cours des 12 derniers mois.
