Illustration 3d d’une coupe transversale d’un agent pathogène Ebola.
L’équipe de l’IJL découvre comment un anticorps bizarre peut faire beaucoup de choses.
Les chercheurs de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI) conçoivent de meilleures thérapies pour traiter le virus Ebola et ses parents mortels.
Malgré la confusion des noms, le virus Ebola n’est qu’une espèce de la famille des virus de la grippe. Ebolavirus genre. Il y a l’espèce Ebola virus (deux mots), puis il y a Sudan ebolavirus, Bundibugyo ebolavirus, Reston ebolavirus, Taï Forest ebolavirus et Bombali ebolavirus.
Ces virus sont tous dangereux, mais les scientifiques n’ont jusqu’à présent développé des thérapies que contre le virus Ebola, plus connu. Pour sauver des vies, les médecins ont besoin de thérapies à large spectre qui neutralisent autant de virus que possible. Ebolavirus espèces que possible.
La présidente-directrice générale de l’INL, Erica Ollmann Saphire, et son partenaire, Rafi Ahmed, de l’Université Emory, sont à la recherche d’anticorps humains qui ciblent les sites vulnérables à travers le monde. Ebolavirus espèces.
La dernière étude de l’équipe, publiée dans Cellule, montre que deux anticorps humains intelligents peuvent cibler deux espèces de virus Ebola à la fois : le virus Ebola et le virus Sudan. Ces deux espèces sont responsables des épidémies les plus importantes et les plus meurtrières. Le nouveau rapport suggère que les chercheurs pourraient combiner ces deux anticorps puissants pour en faire une thérapie antivirale puissante.
“Il est important de trouver des anticorps de cette envergure, car nous ne savons pas quel virus du genre des ébolavirus sera le prochain à se manifester”, explique M. Saphire.
Outre Saphire et Ahmed, la nouvelle recherche a été codirigée par Gabriella Worwa, D.V.M., Ph.D., du National Institute for Allergy and Infectious Diseases. Les deux anticorps utilisés dans cette étude proviennent de survivants de l’infection par le virus Ebola qui ont donné des échantillons aux codirecteurs de l’étude à l’université Emory, et les anticorps monoclonaux contre le virus Ebola ont été générés par Carl Davis, Ph.D., à l’université Emory.
Qu’est-ce qui rend ces anticorps spéciaux ?
Pour apprendre comment ces anticorps neutralisent les virus Ebola, les boursiers postdoctoraux Xiaoying Yu, Ph.D., et Jake Milligan, Ph.D., ont dirigé l’utilisation d’une technique d’imagerie appelée microscopie cryo-électronique. Cette technique leur a permis de voir clairement comment les deux anticorps, appelés 1C3 et 1C11, se lient à des sites vulnérables sur une protéine clé de l’ébolavirus, appelée glycoprotéine.
L’équipe a été surprise de constater que le 1C3 attaquait la glycoprotéine d’une manière inattendue. Au lieu de se fixer sur un seul site de la glycoprotéine, comme une clé dans une serrure, le 1C3 s’est logé dans une configuration asymétrique, ce qui lui a permis de bloquer trois sites de la glycoprotéine à la fois.
“Cet anticorps est peut-être plus performant que son poids”, déclare M. Saphire. “L’anticorps est capable de bloquer trois sites sur le virus en même temps en utilisant différentes boucles et structures pour s’ancrer dans chacun d’eux. C’est remarquable”.
Pendant ce temps, l’anticorps apparié 1C11 se lie à la machinerie de fusion que le virus utiliserait normalement pour entrer et infecter les cellules hôtes. Comme l’explique Saphire, c’est parce que la machinerie de fusion a un rôle si critique qu’elle est très similaire entre le virus du Soudan et le virus Ebola. “Il s’agit d’un site de reconnaissance très large et de résistance à toute fuite d’anticorps”, explique-t-elle. “C’est ainsi que cet anticorps obtient sa largeur”.
Il y en a encore quatre autres Ebolavirus espèces à traiter, mais le virus Ebola et le virus Soudan ont provoqué les épidémies les plus importantes et les plus meurtrières.
Il y a une autre raison pour laquelle ces deux anticorps forment une équipe de rêve : Ils ne sont pas facilement distraits.
Bien qu’il existe des thérapies par anticorps contre le virus Ebola, certains anticorps de ces thérapies ne neutralisent pas réellement le virus. Au lieu de cela, les anticorps se concentrent sur une protéine leurre, appelée glycoprotéine soluble, que le virus fabrique.
Heureusement, 1C3 et 1C11 ignorent le leurre et s’attaquent directement à la structure de la glycoprotéine de surface du virus. Cela signifie que les chercheurs pourraient utiliser moins d’anticorps pour cibler efficacement le virus Ebola et le virus du Soudan. “Si 80 à 90 % de ce qui est présent est une sorte d’écran de fumée, le fait de disposer d’anticorps capables de cibler le point vulnérable est précieux”, déclare Saphire.
Les deux anticorps avaient ce qu’il fallait – et ils se sont très bien comportés en dehors du laboratoire. Les collaborateurs de l’étude ont découvert que la combinaison des anticorps 1C3 et 1C11 dans une thérapie par anticorps pouvait protéger contre le virus Ebola et la maladie du virus du Soudan chez les primates non humains, en inversant les symptômes graves.
“Ce sont deux anticorps très puissantsanticorps”, dit Yu.
Qu’est-ce que cela signifie pour les patients ?
La puissance de combat de 1C3 et 1C11 pourrait permettre de sauver davantage de vies lorsque chaque seconde compte. Les effets à large spectre de ces deux anticorps en font une thérapie prometteuse pour les situations où les médecins n’ont pas le temps de déterminer quelle maladie est la plus efficace. Ebolavirus espèce est responsable.
Mieux encore, ces anticorps peuvent être efficaces même lorsqu’ils sont administrés tardivement au cours de la maladie. Ce traitement tardif serait extrêmement précieux car de nombreux patients atteints du virus Ebola ou du virus Soudan ont déjà bien progressé dans l’infection lorsqu’ils sont diagnostiqués.
“Les premiers symptômes du virus Ebola sont généralement une fièvre et un mal de tête, qui peuvent ressembler à de nombreuses maladies différentes”, explique M. Saphire. “Un anticorps qui peut être utilisé plus tard dans l’évolution de la maladie est beaucoup plus utile”.
Pour l’avenir, l’équipe essaie de déterminer dans quelle mesure le dosage pourrait être plus faible. Dans l’essai sur les primates non humains, même la dose la plus faible a fourni une protection de 100 %. Selon Yu, une dose plus faible pourrait être tout aussi efficace. Il est important de répondre à cette question car des doses plus faibles rendraient la thérapie beaucoup moins chère à produire.
Ainsi, pour de nombreuses raisons, un meilleur cocktail d’anticorps est synonyme d’espoir pour les patients.
Référence : “La reconnaissance asymétrique et non stœchiométrique des glycoprotéines par deux anticorps distincts entraîne une large protection contre les ébolavirus” 17 mars 2022, Cellule.
DOI: 10.1016/j.cell.2022.02.023
Les autres auteurs de l’étude, “Asymmetric and non-stoichiometric glycoprotein recognition by two distinct antibodies results in broad protection against ebolaviruses”, comprennent les co-premiers auteurs Jacob C. Milligan et Carl W. Davis, Philipp A. Ilinykh, Kai Huang, Peter Halfmann, Robert W. Cross, Viktoriya Borisevich, Krystle N. Agans, Joan B. Geisbert, Chakravarthy Chennareddy, Arthur J. Goff, Ashley E. Piper, Sean Hui, Kelly Shaffer, Tierra Buck, Megan L. Heinrich, Luis M. Branco, Ian Crozier, Michael R. Holbrook, Jens H. Kuhn, Yoshihiro Kawaoka, Pamela J. Glass, Alexander Bukreyev et Thomas W. Geisbert.
Cette recherche a été soutenue par le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) U19 AI142790, Consortium for Immunotherapeutics against Emerging Viral Threats ; DARPA contracts W31P4Q-14-1-0010, and U19AI109762. The research was also made possible thanks to private philanthropic support from donors to LJI.
Use of the Stanford Synchrotron Radiation Lightsource, SLAC National Accelerator Laboratory, is supported by the U.S. Department of Energy, Office of Science, Office of Basic Energy Sciences under Contract No. DE-AC02-76SF00515. The SSRL Structural Molecular Biology Program is supported by the DOE Office of Biological and Environmental Research, and by the National Institutes of Health, National Institute of General Medical Sciences (P30GM133894).
