Illustration des G-Quadruplexes. Crédit : Federica Raguseo
Une forme spéciale de quatre brins ADN, récemment observé dans des cellules humaines, s’est avéré interagir avec un gène qui cause le syndrome de Cockayne lorsqu’il est défectueux.
En plus de la double hélice classique, les chercheurs ont récemment découvert toute une série d’autres configurations de brins d’ADN, y compris l’ADN à quadruple hélice, qui forme des structures en forme de nœuds appelées G-quadruplexes.
Alors que bon nombre de ces nouvelles configurations d’ADN n’ont été observées que dans des cellules de boîtes, des G-quadruplexes ont récemment été observés dans des cellules humaines vivantes. Cependant, leurs fonctions possibles dans les cellules n’ont pas été découvertes.
Désormais, les chercheurs du Molecular Science Research Hub de collège impérial de Londres ont observé une protéine appelée Cockayne Syndrome B (CSB) interagissant préférentiellement avec un type spécifique de G-quadruplex. Ces G-quadruplexes spéciaux apparaissent lorsque des parties distantes de l’ADN interagissent, ce que les chercheurs pensaient qu’il était impossible de former dans les cellules.
Les protéines CSB fonctionnant normalement ne provoquent aucun effet néfaste, mais des mutations du gène qui produit la protéine CSB peuvent provoquer le syndrome de Cockayne, un trouble fatal du vieillissement prématuré, qui tue de nombreuses personnes avant l’âge adulte.
L’équipe a découvert que les protéines CSB avec des mutations qui causent le syndrome de Cockayne ne sont plus capables d’interagir avec les G-quadruplexes à longue portée. Bien que nous ne sachions pas encore pourquoi cela pourrait être le cas, les résultats de l’équipe, publiés le 2 décembre 2021, dans le Journal de l’American Chemical Society, suggèrent que ces quadruplexes G d’ADN à longue portée sont spécifiquement liés au rôle fonctionnel du CSB.
Interactions plus complexes
Le chercheur principal, le Dr Marco Di Antonio, du département de chimie de l’Impériale, a déclaré : « Notre ADN génomique mesure plus de deux mètres de long, mais est comprimé dans un espace de quelques microns de diamètre seulement. Il ne devrait donc pas être surprenant qu’il existe des moyens d’exploiter les structures en boucle à longue portée pour compresser l’ADN dans des interactions plus complexes que nous ne l’avions imaginé.
“Il y a encore tellement de choses que nous ne savons pas sur l’ADN, mais nos résultats montrent que comment et où se forment les structures G-quadruplexe affecte leur fonction, les rendant plus importantes biologiquement qu’on ne le pensait auparavant.”
Les brins d’ADN sont incroyablement longs et sont enroulés dans des structures serrées pour s’adapter à l’intérieur de nos cellules. Auparavant, les chercheurs avaient supposé que les G-quadruplexes se formaient uniquement à partir de régions d’ADN situées les unes à côté des autres. Cependant, l’équipe a découvert des G-quadruplexes formés à partir de parties du brin d’ADN spatialement distantes les unes des autres.
Ce sont ces G-quadruplexes qui interagissent spécifiquement avec la protéine CSB. L’équipe montre que le CSB pourrait potentiellement utiliser les G-quadruplexes pour relier des parties distantes de l’ADN.
Le résultat exact de l’interaction n’a pas encore été déterminé, mais les précédents recherche indépendante ont découvert que les cellules sans CSB ont des difficultés à traiter l’ADN autour des séquences susceptibles de former des G-quadruplexes.
L’équipe impériale a maintenant découvert que la forme mutée de CSB qui cause le syndrome de Cockayne est spécifiquement attirée par les G-quadruplexes qui relient des portions d’ADN distantes. Cela pourrait signifier qu’une étude plus approfondie du gène CSB muté pourrait révéler la fonction biologique spécifique de ces structures d’ADN à longue portée.
Découvertes de maladies
Ensuite, les chercheurs veulent imager les G-quadruplexes et le gène fonctionnel du CSB liés ensemble pour déterminer exactement ce que fait la relation : si le CSB aide le G-quadruplexe à maintenir ensemble les deux régions distantes de l’ADN, ou si le CSB initie réellement le rupture des G-quadruplexes une fois qu’ils ont terminé leur fonction, ou une combinaison des deux.
La première auteure de l’étude, Denise Liano, du département de chimie de l’Imperial, a déclaré : « Il n’existe actuellement aucun remède contre le syndrome de Cockayne.
“Mais avec une étude plus approfondie sur la façon dont les G-quadruplexes et le gène à l’origine du syndrome de Cockayne interagissent, nous pouvons apprendre des détails qui, espérons-le, nous permettront de découvrir des outils thérapeutiques, tels que des molécules de conception qui peuvent réguler l’interaction et lutter contre le vieillissement prématuré causé par le maladie.”
Référence : « Cockayne Syndrome B Protein Selectively Resolves and Interact with Intermolecular DNA G-Quadruplex Structures » par Denise Liano, Souroprobho Chowdhury et Marco Di Antonio, 2 décembre 2021, Journal de l’American Chemical Society.
DOI : 10.1021/jacs.1c10745
