La recherche a montré que la chimiothérapie associée aux médicaments contre les troubles de l’érection connus sous le nom de PDE5i réduisait davantage les tumeurs que la chimiothérapie seule.
Une nouvelle étude révèle que les médicaments contre les troubles de l’érection peuvent contribuer au traitement du cancer de l’œsophage.
Selon une étude récente soutenue par Cancer Research UK et le Medical Research Council, une catégorie de médicaments souvent utilisés pour traiter les dysfonctionnements érectiles pourrait être en mesure d’améliorer l’efficacité de la chimiothérapie dans le traitement du cancer de l’œsophage.
L’étude, qui a été récemment publiée dans Cell Reports Medicine, a découvert que les inhibiteurs de la PDE5, qui sont des médicaments ciblant des cellules appelées fibroblastes associés au cancer (CAF) à proximité de la tumeur, peuvent inverser la résistance à la chimiothérapie.
Même s’il est encore tôt dans le processus de recherche, les inhibiteurs de la PDE5 associés à la chimiothérapie pourraient être en mesure de réduire certaines tumeurs de l’œsophage plus efficacement que la chimiothérapie seule, ce qui permettrait de vaincre la résistance à la chimiothérapie, l’un des principaux obstacles au traitement du cancer de l’œsophage.
Bien qu’il s’agisse d’une maladie relativement rare, le Royaume-Uni affiche l’un des taux les plus élevés au monde, avec 9 300 nouveaux cas de cancer de l’œsophage diagnostiqués chaque année. Le cancer de l’œsophage touche le tube alimentaire qui relie la bouche à l’estomac.
Actuellement, les résultats et les choix de traitement de cette maladie sont nettement moins bons que ceux d’autres cancers, puisque seul un patient sur dix environ vit 10 ans ou plus. Cela s’explique en partie par le fait qu’il peut être résistant à la chimiothérapie dans de nombreuses circonstances, environ 80 % des patients ne répondant pas.
La résistance à la chimiothérapie dans le cancer de l’œsophage est influencée par le microenvironnement tumoral, c’est-à-dire la zone qui entoure la tumeur. Celui-ci est constitué de molécules, de vaisseaux sanguins et de cellules telles que les fibroblastes associés au cancer (CAF), qui jouent un rôle important dans la croissance de la tumeur. Elle nourrit la tumeur et peut agir comme un manteau protecteur, empêchant les traitements comme la chimiothérapie d’avoir un effet.
L’équipe de chercheurs dirigée par le professeur Tim Underwood de l’université de Southampton voulait identifier les cellules du microenvironnement tumoral qui protègent la tumeur des traitements afin de pouvoir les cibler.
Les chercheurs ont découvert que les niveaux de PDE5, une enzyme présente à l’origine dans la paroi des vaisseaux sanguins, sont plus élevés dans l’adénocarcinome œsophagien que dans le tissu œsophagien sain. Des niveaux élevés de PDE5 ont été trouvés dans les CAF dans le microenvironnement tumoral. Ils ont également constaté que l’expression élevée de la PDE5 est associée à une survie globale plus faible, ce qui suggère que la PDE5 serait une cible efficace pour le traitement.
Les chercheurs ont ensuite testé un inhibiteur de la PDE5, le PDE5i, sur des CAF provenant de tumeurs œsophagiennes. Ils ont constaté que le PDE5i était capable de supprimer l’activité des CAF et de les faire ressembler davantage à des fibroblastes normaux.
Ensuite, des chercheurs de l’Université de Nottingham ont prélevé des échantillons de cellules tumorales sur 15 biopsies de tissus provenant de huit patients et les ont utilisés pour créer des tumeurs artificielles cultivées en laboratoire. Ils ont testé une combinaison de PDE5i et de chimiothérapie standard sur les tumeurs. Sur les 12 échantillons de patients dont les tumeurs ont mal répondu à la chimiothérapie en clinique, 9 ont été rendus sensibles à la chimiothérapie standard en ciblant les CAF avec PDE5i.
Les chercheurs ont également testé le traitement sur des souris auxquelles on avait implanté des tumeurs oesophagiennes résistantes à la chimiothérapie. Ils ont constaté que le traitement n’avait pas d’effets secondaires indésirables et que la chimiothérapie associée à la PDE5i réduisait davantage les tumeurs que la chimiothérapie seule.
Un autre avantage de l’utilisation des inhibiteurs de la PDE5 est qu’il a déjà été prouvé qu’il s’agit d’une classe de médicaments sûre et bien tolérée, administrée aux patients dans le monde entier, même aux doses élevées qui seraient nécessaires pour ce traitement. Les chercheurs affirment également qu’il est extrêmement improbable que l’administration d’inhibiteurs de la PDE5 à des personnes atteintes d’un cancer de l’œsophage provoque des érections sans la stimulation appropriée.
Le professeur Tim Underwood, auteur principal de l’étude et professeur de chirurgie gastro-intestinale à l’université de Southampton, a déclaré : “Les propriétés de résistance à la chimiothérapie des tumeurs de l’œsophage signifient que de nombreux patients subissent une chimiothérapie intensive qui ne fonctionnera pas pour eux. La découverte d’un médicament, qui est déjà prescrit en toute sécurité à des personnes chaque jour, pourrait constituer un grand pas en avant dans la lutte contre cette maladie difficile à traiter.”
Avec l’innocuité prouvée de ces médicaments et les résultats positifs de cette recherche, la prochaine étape des chercheurs est un essai clinique de phase I/II testant un inhibiteur de la PDE5 en combinaison avec la chimiothérapie chez les patients atteints d’un cancer avancé de l’œsophage.cancer.
En cas de succès, ce traitement pourrait aider une proportion significative des quelque 9300 personnes diagnostiquées chaque année avec un cancer de l’œsophage dans les 5 à 10 prochaines années. L’étude pourrait ouvrir la voie à l’utilisation des inhibiteurs de la PDE5 dans d’autres types de cancer.
Michelle Mitchell, directrice générale de Cancer Research UK, a déclaré : “Le développement de nouveaux médicaments contre le cancer est incroyablement important, mais le faire à partir de zéro est un processus difficile, et beaucoup échouent en cours de route. Nous avons également cherché à savoir si des médicaments existants, autorisés pour d’autres maladies, pouvaient être efficaces dans le traitement du cancer. Si ces traitements s’avèrent efficaces, ils seront également plus abordables et seront plus rapidement disponibles pour les patients.
“Les progrès réalisés dans le traitement du cancer de l’œsophage au cours des 40 dernières années n’ont connu qu’une amélioration limitée, c’est pourquoi nous en avons fait une priorité de recherche. Nous sommes impatients de voir comment le traitement combiné des inhibiteurs de la PDE5 avec la chimiothérapie se comporte dans les essais cliniques.”
Nicola Packer, une responsable des ressources humaines de Basingstoke, a reçu un diagnostic de cancer de l’œsophage à l’âge de 53 ans. Elle était suivie en raison de son diagnostic d’une condition appelée œsophage de Barrett, qui peut être un facteur de risque pour le cancer de l’œsophage “Ils ont trouvé ma tumeur en février dernier. Ils l’ont attrapée au stade 2, ce qui est inhabituel pour les tumeurs de l’œsophage, car elles passent souvent inaperçues pendant longtemps et sont généralement diagnostiquées au stade 3 ou 4.”
“La chimio ne fonctionne généralement pas très bien sur mon type de tumeur œsophagienne, je savais donc qu’elle ne pouvait pas se débarrasser complètement de la tumeur, qu’elle pouvait seulement la réduire dans l’espoir de rendre la chirurgie plus efficace. La chimio était épuisante et, chaque semaine, on me disait que la tumeur diminuait, mais lentement. L’anxiété que l’on ressent après avoir subi une chimiothérapie et avoir dû attendre des semaines de convalescence avant de pouvoir être opéré, sachant que la chimio ne pouvait pas faire grand-chose, est écrasante.”
“Une recherche comme celle-ci qui pourrait signifier que des personnes comme moi peuvent avoir une meilleure réponse à la chimiothérapie est incroyablement importante.”
L’étude a été financée par Cancer Research UK et l’hôpital universitaire de Southampton NHS Foundation Trust.
Référence : “Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 améliorent la chimiothérapie dans les modèles précliniques d’adénocarcinome œsophagien en ciblant les fibroblastes associés au cancer” par Benjamin P. Sharpe, Annette Hayden, Antigoni Manousopoulou, Andrew Cowie, Robert C. Walker, Jack Harrington, Fereshteh Izadi, Stella P. Breininger, Jane Gibson, Oliver Pickering, Eleanor Jaynes, Ewan Kyle, John H. Saunders, Simon L. Parsons, Alison A. Ritchie, Philip A. Clarke, Pamela Collier, Nigel P. Mongan, David O. Bates, Kiren Yacqub-Usman, Spiros D. Garbis, Zoë Walters, Matthew Rose-Zerilli, Anna M. Grabowska et Timothy J. Underwood, 21 juin 2022, Cell Reports Medicine.
DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100541
