À mesure que les infections bactériennes résistantes aux médicaments augmentent, le besoin de développer de meilleurs antibiotiques augmente également.
Tant que les antibiotiques ont existé, la résistance aux antibiotiques a également existé – le résultat inévitable car les bactéries infectieuses évoluent continuellement pour échapper aux médicaments mêmes conçus pour les tuer.
Aujourd’hui, la résistance aux antibiotiques est considérée comme une menace majeure pour la santé mondiale. Aux États-Unis, les Centers for Disease Control and Prevention estimations que chaque année, au moins 2,8 millions de personnes développent des infections résistantes aux antibiotiques, entraînant plus de 35 000 décès.
Pourtant, au cours des dernières décennies, le développement des antibiotiques a été lent et aucune nouvelle classe d’antibiotiques n’a été mise sur le marché. Pendant ce temps, l’utilisation généralisée du nombre limité d’antibiotiques actuellement disponibles a incité davantage de souches bactériennes à développer une résistance, des souches supplémentaires déjà résistantes aux antibiotiques disponibles étant découvertes, souvent dans les hôpitaux. On s’attend à ce que cette situation ne fasse qu’empirer avec le temps, entraînant des infections bactériennes et des décès plus résistants aux médicaments.
Maofu Liao, professeur agrégé de biologie cellulaire au Blavatnik Institute de la Harvard Medical School, s’est entretenu avec Nouvelles de la médecine de Harvard sur la résistance aux antibiotiques et les défis du développement de nouveaux antibiotiques.
Liao a expliqué comment les recherches de son équipe sur les structures protéiques des bactéries pourraient éclairer la conception d’antibiotiques et a décrit un nouveau pipeline que son laboratoire est en train d’établir pour améliorer le processus.
Dans une étude récemment publiée dans Science, Liao et ses collègues ont démontré que leur pipeline peut identifier efficacement les composés qui interfèrent avec les protéines essentielles des bactéries et peuvent donc avoir un potentiel en tant qu’antibiotiques.
HMNews : Quels sont certains des défis les plus urgents avec les antibiotiques actuellement disponibles ?
Liao: L’un des problèmes est que la plupart des efforts de développement de médicaments dépendent de l’industrie, mais les antibiotiques sont longs et coûteux à développer, et ne sont souvent pas nécessairement nécessaires pour le traitement et ne sont pas pris par les patients régulièrement. Il est difficile d’expliquer à l’industrie qu’il vaut la peine de développer de nouveaux antibiotiques alors que tant d’efforts et d’argent sont nécessaires et que les bénéfices ne sont ni prévisibles ni immédiats.
Un deuxième problème est la façon dont nous utilisons les antibiotiques. Pendant longtemps, nous avons eu recours à des antibiotiques à usage unique ou à une combinaison limitée d’antibiotiques. Cela permet aux bactéries d’acquérir facilement une résistance. Ils peuvent ensuite transférer cette capacité à d’autres bactéries qui n’ont pas été exposées aux antibiotiques. Nous utilisons donc des outils très limités que les bactéries peuvent facilement surmonter.
Un autre problème critique est la façon dont nous développons les antibiotiques. À quelques exceptions près, nos efforts pour identifier de nouveaux antibiotiques reposent principalement sur des écrans chimiques contre la croissance bactérienne. Les gens font un dépistage et espèrent trouver un composé magique qui peut tuer les bactéries avec une grande efficacité. Une fois qu’ils ont cela, ils remettent le composé aux chimistes qui l’optimisent et, espérons-le, le développent en un antibiotique cliniquement utile.
De tels cribles ne peuvent pas cibler des protéines spécifiques dans les bactéries et peuvent exclure des composés qui ont le potentiel d’attaquer des protéines bactériennes cruciales. De plus, pour les antibiotiques développés grâce à de tels criblages, nous ne connaissons souvent pas le mécanisme sous-jacent de leur fonctionnement ou pourquoi ils cessent de fonctionner lorsqu’une résistance apparaît. Il s’agit d’une lacune critique dans notre approche actuelle.
HMNews : Qu’étudiez-vous dans le domaine de la résistance aux antibiotiques?
Liao : J’ai un intérêt de longue date pour l’étude du fonctionnement des protéines, j’entre donc dans le domaine du côté du mécanisme des protéines. À l’intérieur des humains, ou de tout organisme vivant, il existe de nombreuses protéines qui font beaucoup de choses différentes. Chez les bactéries, certaines de ces protéines font un travail essentiel, donc si les protéines sont perturbées, les bactéries ne sont pas heureuses et peuvent même mourir. C’est quelque chose que nous aimerions exploiter. Premièrement, nous voulons comprendre comment ces protéines essentielles à l’intérieur des bactéries fonctionnent, puis nous voulons utiliser ces informations pour diriger nos efforts pour tuer les bactéries avec des antibiotiques.
HMNews : Pouvez-vous fournir plus de détails sur les bactéries que vous étudiez?
Liao : La plupart de nos travaux portent sur E. coli, qui est un organisme modèle apparenté à de nombreuses bactéries pathogènes. E. coli est un type de bactérie à Gram négatif, ce qui signifie qu’elle a une membrane supplémentaire en plus de la membrane régulière autour de la cellule. Cette membrane externe supplémentaire est vitale pour maintenir le microbe en vie. Il empêche beaucoup de choses d’entrer dans la cellule, y compris les antibiotiques, et joue un rôle clé dans la résistance aux antibiotiques. La membrane externe est constituée de lipides, mais bon nombre de ces molécules lipidiques sont attachées à de longues chaînes de polysaccharides, ou sucres. La membrane semble donc poilue, mais ces poils sont en fait des chaînes de sucre.
Ce sont de grosses molécules lipidiques étranges appelées lipopolysaccharides qui doivent être synthétisées à l’intérieur de la cellule puis transportées vers la membrane externe où elles sont assemblées. Nous étudions les protéines impliquées dans le transport de ces lipides de l’intérieur de la cellule vers la surface externe. Les protéines impliquées dans le processus de transport sont essentielles pour E. coli survie et croissance. Si nous pouvons d’une manière ou d’une autre interférer avec la fonction de ces protéines de transport, nous pouvons affecter la croissance et la survie des bactéries.
HMNews : Vous utilisez une technique appelée Cryo-EM dans votre recherche. Quels sont les avantages de cette technique ?
Liao : La cryo-EM est une technique de microscopie utilisée en biologie structurale, qui est un domaine qui vise à voir de petites choses en haute résolution. La biologie structurale traditionnelle s’appuyait sur des méthodes telles que la cristallographie aux rayons X pour obtenir des détails à haute résolution de la structure des protéines. Cependant, avec la cristallographie aux rayons X, vous devez mettre votre protéine en contact avec des cristaux plutôt qu’en solution, ce qui rend difficile l’observation de toutes les différentes conformations ou formes de la protéine, dont seules certaines peuvent être pertinentes. Cryo-EM est plus flexible car il ne nécessite pas de contact avec le cristal. Vous congelez votre échantillon de protéines dans de la glace, le placez dans le microscope et prenez de nombreuses images. Ces images peuvent être assemblées et traitées pour obtenir des structures à haute résolution de la protéine dans ses différentes conformations. Cette méthode nous aide à obtenir des informations essentielles sur la façon dont les protéines de transport dans E. coli travail. Nous sommes en mesure d’examiner l’ensemble du complexe protéine-lipide en haute résolution pour voir comment la protéine interagit avec son substrat lipidique de manière très détaillée.
HMNews : Comment les connaissances de la cryo-EM peuvent-elles améliorer le développement des antibiotiques ?
Liao : Nous essayons de construire un tout nouveau pipeline pour le développement d’antibiotiques. Le pipeline commence par un criblage chimique pour trouver un composé qui peut arrêter l’activité des protéines essentielles dans les bactéries. Une fois que nous avons cela, nous utilisons la cryo-EM pour obtenir la structure à haute résolution de la protéine cible liée au composé. Ensuite, nous savons quelle poche le composé se lie à la protéine et nous obtenons des informations haute résolution sur la poche de liaison. Nous utilisons les informations structurelles sur cette soi-disant poche médicamenteuse pour faire un écran virtuel, utilisant potentiellement l’intelligence artificielle, pour trouver d’autres composés avec d’autres squelettes chimiques – ou échafaudages – qui se lient à la même poche sur la protéine.
Alors, nous posons la question : quels autres composés avec d’autres échafaudages peuvent profiter de cette poche qui a fonctionné pour le premier composé ? Ensuite, nous utilisons la cryo-EM pour déterminer la structure de la protéine liée à tout nouveau composé identifié et confirmons l’effet du composé sur l’activité protéique et la croissance bactérienne. Nous faisons cela afin de valider notre prédiction et d’obtenir des informations plus détaillées sur la façon dont chaque partie du nouveau composé interagit avec la poche ; quelles parties sont plus importantes, quelles parties sont moins importantes.
Nous obtenons également des informations sur les variations potentielles de la poche médicamenteuse lorsque la protéine est liée au nouveau composé, afin que nous puissions mieux comprendre l’interaction entre la protéine et le composé. Cela nous donne un moyen rationnel d’optimiser davantage le composé à mesure qu’il est développé en un antibiotique. Dans notre récent article de Science, nous avons utilisé avec succès ce pipeline pour identifier un composé complètement différent qui avait le même effet sur une protéine de transport essentielle que notre composé de départ.
HMNews : Quel est l’objectif à long terme de votre pipeline ?
Liao : Nous effectuons toujours le travail initial pour démontrer la puissance de notre pipeline, mais alors que nous nous concentrons sur ces protéines de transport essentielles, nous espérons que ces informations pourront être utilisées pour développer de meilleurs antibiotiques. Au cours de nos recherches, nous avons réalisé que connaître le mécanisme d’un composé et disposer d’informations à haute résolution sur la façon dont le composé interagit avec une protéine cible ouvre vraiment de nombreuses possibilités de développement d’antibiotiques. Elle nous permet d’utiliser des approches plus rationnelles pour développer efficacement des antibiotiques.
Notre objectif est de changer la façon dont nous développons les antibiotiques. Nous aimerions montrer que de nouvelles idées et de nouvelles technologies peuvent transformer la découverte d’antibiotiques en un processus plus systématique, rationnel et robuste.
J’espère qu’à l’avenir, en changeant la façon dont nous développons les antibiotiques, les humains pourront éventuellement gagner la course à la résistance aux antibiotiques. Je pense que nous devrions développer une large gamme d’antibiotiques à large et à spectre étroit : nous devrions avoir plusieurs médicaments pour cibler plusieurs protéines à l’intérieur des bactéries et nous devrions avoir plusieurs médicaments pour cibler la même protéine essentielle à travers différents mécanismes, tels que différentes poches de médicaments. .
Si nous disposons d’un large éventail d’antibiotiques utiles, les bactéries ne devraient pas être capables de développer une résistance aussi facilement. De plus, nous pouvons alors combiner différents antibiotiques pour différents patients en fonction de leur maladie et de leurs conditions d’infection afin d’obtenir les meilleurs résultats. Tout d’abord, nous avons besoin des outils, puis nous pouvons avoir des moyens intelligents de les utiliser. Mais si nous n’avons pas les outils en main, nous ne pouvons vraiment rien faire.
Référence : « Distinct allosteric Mechanisms of first generation MsbAinhibiteurs » par François A. Thélot, Wenyi Zhang, KangKang Song, Chen Xu, Jing Huang et Maofu Liao, 23 septembre 2021, Science.
DOI : 10.1126/science.abi9009
