Le Mouse Brain Atlas est un effort pluriannuel et multi-institutionnel visant à analyser la forme et la fonction sous-jacentes de la génomique du cerveau de la souris, qui sert de modèle pour la recherche humaine connexe. Crédit photo : Allen Brain Institute. Crédit : Allen Brain Institute
Les circuits du cerveau humain contiennent plus de 100 milliards de neurones, chacun lié à de nombreux autres neurones via des milliers de connexions synaptiques, ce qui donne un organe de trois livres qui est profondément plus complexe que la somme de ses innombrables parties.
Ces dernières années, cependant, les avancées transformatrices dans les technologies d’imagerie, de séquençage et de calcul ont ouvert la possibilité de cartographier un cerveau humain véritablement à la résolution de ses composants moléculaires et cellulaires. Bien que cet objectif ultime reste à atteindre, les chercheurs ont régulièrement progressé avec un effort plus petit, mais non moins important : un atlas du cerveau de la souris.
Dans un numéro spécial de La nature, des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego, avec des collègues de tout le pays, décrivent leurs progrès dans la collecte d’articles. Deux des articles, dans lesquels des scientifiques de l’UC San Diego ont été auteurs principaux, affinent davantage l’organisation des cellules dans les régions clés du cerveau de la souris et, plus important encore, l’organisation des facteurs et éléments transcriptomiques, épigénomiques et régulateurs qui fournissent ces éléments cérébraux. cellules avec fonction et but.
“Pour vraiment comprendre comment le cerveau fonctionne, et à partir de ces connaissances, développer de nouveaux médicaments et thérapies pour améliorer la vie et la santé humaines, nous devons voir et quantifier la structure, l’organisation et le fonctionnement du cerveau jusqu’au niveau des cellules individuelles”, a déclaré Bing Ren, PhD, directeur du Center for Epigenomics, professeur de médecine cellulaire et moléculaire à l’UC San Diego School of Medicine et membre du Ludwig Institute for Cancer Research à l’UC San Diego.
“La profondeur et la spécificité sont essentielles”, a convenu Eran A. Mukamel, PhD, directeur du Computational Neural ADN Dynamics Lab et professeur agrégé au Département des sciences cognitives de l’UC San Diego. “Nous voulons une liste complète des pièces du cerveau, y compris non seulement les emplacements et les connexions des neurones, mais aussi les empreintes moléculaires et épigénétiques qui leur donnent leur identité spécialisée.”
Éléments de régulation génétique
Depuis 2006, il y a eu un effort international concerté pour créer un atlas tridimensionnel du cerveau de souris, qui a à peu près la taille d’un pois et comprend environ huit à 14 millions de neurones et de cellules gliales. Bien que le cerveau de la souris ne soit pas une version miniature du cerveau humain, il s’est avéré être un modèle puissant pour étudier de nombreuses fonctions, maladies et troubles mentaux du cerveau humain, en partie parce que les gènes responsables de la construction et du fonctionnement des organes humains et de rongeurs sont identiques à 90 %.
Dans leur article, l’auteur principal Ren, ses collègues et ses collaborateurs du Center for Epigenomics se sont concentrés sur la création d’un atlas des éléments régulateurs des gènes dans le cerveau de la souris, la région du cerveau la plus jeune de l’évolution qui prend en charge la perception sensorielle de haut niveau, le contrôle moteur et fonctions cognitives.
Des enquêtes récentes sur des cerveaux de souris et d’humains ont révélé que le cerveau contient des centaines de types de cellules neurales réparties dans différentes régions, mais les programmes de régulation transcriptionnelle – les directions responsables du modèle unique d’expression génique de chaque cellule, et donc son identité et sa fonction – restent inconnus. .
L’équipe de Ren a sondé la chromatine accessible – la substance des chromosomes – dans plus de 800 000 noyaux cellulaires individuels à partir de 45 emplacements dans le cerveau de souris adulte, puis a utilisé les données pour cartographier l’état de 491 818 éléments d’ADN cis-régulateurs candidats dans 160 types cellulaires distincts. Les éléments cis-régulateurs sont des régions d’ADN non codant qui régulent la transcription (en copiant un segment d’ADN dans ARN) des gènes voisins.
Ils ont découvert que différents types de neurones sont situés dans des zones distinctes du cerveau de la souris et que la spécificité de leur distribution spatiale et de leur fonction est corrélée, et probablement déterminée, par l’ensemble unique d’éléments d’ADN cis-régulateurs au sein de chaque type de cellule. En effet, certains des éléments spécifiques au type de cellule identifiés par l’équipe de Ren se sont révélés indépendamment suffisants pour piloter l’expression du gène rapporteur dans des sous-classes spécifiques de neurones dans le cerveau de la souris.
Étonnamment, la plupart des éléments cis-régulateurs du cerveau de souris cartographiés par les chercheurs ont des séquences homologues ou similaires dans le génome humain qui peuvent agir comme éléments régulateurs et pourraient donc être utilisés pour annoter les éléments régulateurs des gènes impliqués dans la spécification du type de cellules cérébrales humaines.
Ren a déclaré que les résultats fournissent une base pour une analyse complète des programmes de régulation génétique du cerveau des mammifères, y compris les humains, et peuvent aider à interpréter les variantes de risque non codantes qui contribuent à diverses maladies et traits neurologiques chez l’homme.
Éléments transcriptomiques et épigénomiques
Chaque cellule ou population de cellules produit un modèle unique de transcrits d’ARN – des brins d’ARN transcrits à partir d’ADN qui transmettent des instructions génétiques pour les protéines qui dirigent et soutiennent la vie. On estime que des millions de réactions chimiques se produisent chaque seconde dans les cellules de mammifères. Cette complexité, combinée à des ensembles de données croissants décrivant les fonctions des gènes, des graisses, des protéines, des sucres et d’autres acteurs de la biologie cellulaire, a compliqué les efforts pour comprendre comment le cerveau est organisé et fonctionne.
Mukamel et ses collègues ont réuni des techniques de séquençage avancées pour se concentrer sur le cortex moteur primaire de la souris, une région du cerveau fondamentale pour le mouvement. Ils ont généré plus de 500 000 transcriptomes et épigénomes – des listes complètes de toutes les molécules d’ARN et des modifications de l’ADN qui rendent chaque cellule cérébrale de souris unique.
À l’aide de nouveaux modèles informatiques et statistiques, ils ont créé un atlas multimodal de 56 types de cellules neuronales dans le cortex moteur primaire de la souris qui décrit en détail leurs caractéristiques moléculaires, génomiques et anatomiques.
Mukamel a déclaré que l’étude a montré que chaque cellule cérébrale a un modèle coordonné d’expression génique et de régulation épigénétique qui peut être reconnu avec une grande fidélité en utilisant différentes techniques de séquençage. Tout comme un individu a une écriture manuscrite, des traits du visage, des schémas vocaux et des traits de personnalité caractéristiques, les auteurs ont découvert que les signatures d’ARN et d’ADN des types de cellules dans le cortex moteur différencient chaque cellule de ses voisines.
Et tout comme notre individualité humaine contribue à la force et à la diversité de nos communautés, a déclaré Mukamel, les modèles uniques d’expression et de régulation des gènes dans les circuits cérébraux soutiennent un réseau très diversifié de cellules avec des rôles spécialisés et des fonctions interdépendantes.
En combinant les données épigénomiques et transcriptomiques d’un nombre sans précédent de cellules, Mukamel a déclaré que l’étude démontre le potentiel des technologies de séquençage unicellulaire pour cartographier de manière exhaustive les types de cellules cérébrales – une leçon qui aidera à comprendre les circuits plus complexes du cerveau humain.
Les références:
“Un atlas des éléments de régulation des gènes dans le cerveau de la souris adulte” par Yang Eric Li, Sebastian Preissl, Xiaomeng Hou, Ziyang Zhang, Kai Zhang, Yunjiang Qiu, Olivier B. Poirion, Bin Li, Joshua Chiou, Hanqing Liu, Antonio Pinto-Duarte , Naoki Kubo, Xiaoyu Yang, Rongxin Fang, Xinxin Wang, Jee Yun Han, Jacinta Lucero, Yiming Yan, Michael Miller, Samantha Kuan, David Gorkin, Kyle J. Gaulton, Yin Shen, Michael Nunn, Eran A. Mukamel, M. Margarita Behrens, Joseph R. Ecker et Bing Ren, 6 octobre 2021, La nature.
DOI : 10.1038 / s41586-021-03604-1
« Un atlas des cellules transcriptomiques et épigénomiques du cortex moteur primaire de la souris » par Zizhen Yao, Hanqing Liu, Fangming Xie, Stephan Fischer, Ricky S. Adkins, Andrew I. Aldridge, Seth A. Ament, Anna Bartlett, M. Margarita Behrens, Koen Van den Berge, Darren Bertagnolli, Hector Roux de Bézieux, Tommaso Biancalani, A. Sina Booeshaghi, Héctor Corrada Bravo, Tamara Casper, Carlo Colantuoni, Jonathan Crabtree, Heather Creasy, Kirsten Crichton, Megan Crow, Nick Dee, Elizabeth L. Dougherty , Wayne I. Doyle, Sandrine Dudoit, Rongxin Fang, Victor Felix, Olivia Fong, Michelle Giglio, Jeff Goldy, Mike Hawrylycz, Brian R. Herb, Ronna Hertzano, Xiaomeng Hou, Qiwen Hu, Jayaram Kancherla, Matthew Kroll, Kanan Lathia, Yang Eric Li, Jacinta D. Lucero, Chongyuan Luo, Anup Mahurkar, Delissa McMillen, Naeem M. Nadaf, Joseph R. Nery, Thuc Nghi Nguyen, Sheng-Yong Niu, Vasilis Ntranos, Joshua Orvis, Julia K. Osteen, Thanh Pham , Antonio Pinto-Duarte, Olivier Poirion, Sebastian Preissl, Elizabeth Purdom, Christine Rimorin, Davide Risso, Angeline C. Rivkin, Kimberly Smith, Kelly Street, Josef Sulc, Valentine Svensson, Michael Tieu, Amy Torkelson, Herman Tung, Eeshit Dhaval Vaishnav, Charles R. Vanderburg, Cindy van Velthoven, Xinxin Wang, Owen R. White, Z. Josh Huang, Peter V. Kharchenko, Lior Pachter, John Ngai, Aviv Regev, Bosiljka Tasic, Joshua D. Welch, Jesse Gillis, Evan Z. Macosko, Bing Ren, Joseph R. Ecker, Hongkui Zeng et Eran A Mukamel, le 6 octobre 2021, La nature.
DOI : 10.1038 / s41586-021-03500-8
Le financement est venu, en partie, des National Institutes of Health (subvention U19MH11483), du Howard Hughes Medical Institute, National Institutes of Health BRAIN Initiative (subventions U19MH114830, U19MH121282, U19MH114821, R24MH114788, U24MH114827, R24MH114815) National Institute on Deafness and Other Communication Troubles (DC013817), la Hearing Health Foundation et l’Institut national des sciences médicales générales (GM114267).
